6. Изменения центральной нервной системы при старении, дегенеративных процессах и деменции (слабоумии)

Как правило, в норме до 65-летнего возраста у взрослых масса мозга составляет 1200—1600 г. После 65 лет головной мозг нередко уменьшается из-за происходящих в нем атрофических процессов, причем полушария несколько отступают от костей черепа. При патологоанатомическом исследовании можно ви­деть, что оболочки мозга (особенно над теменной зоной) утол­щенные с молочным отливом. В самом головном мозге обнару­живают более плотные и несколько суженные извилины, а также более широкие борозды, особенно в лобных и височных долях. На разрезе определяются некоторое истончение коры больших полушарий, уменьшение количества белого вещества и расширение системы желудочков. Под микроскопом при тща­тельных количественных исследованиях можно выявить неболь­шую утрату нейронов. В сером веществе возникают немного­численные старческие (сенильные) бляшки, которые представля­ют собой бесструктурные скопления межклеточного вещества, окруженные сплетениями утолщенных аксонов и ядрами макро- и микроглии. Эти бляшки обнаруживаются преимущест­венно в лобных долях коры большого мозга, а также в гиппо­кампе и реже в подкорковых ядрах. Иногда видны признаки зернисто-вакуольной дегенерации, нейрофибриллярные пучки (в цитоплазме нейронов) или дегенерация нервных волокон. Мозжечок, как правило, остается интактным.

Деменции. Они представляют собой общие расстройства высшей нервной деятельности, которые развиваются у лиц, иногда не имеющих какой-либо соматической патологии. Де­менции могут возникать при более или менее обширных явле­ниях деструкции либо дезорганизации в коре мозга, белом ве­ществе или подкорковых ядрах. Эти поражения, представлен­ные либо одним вариантом, либо сочетанием разных вариантов, вызываются тоже либо одним, либо несколькими патологичес­кими процессами.

Перечислим причины деменции (слабоумия).

Первичные деменции

Болезни Альцгеймера, Пика, Хантингтона (Гентингтона), . Паркинсона

Вторичные деменции

Сосудистая патология: множественные инфаркты головного мозга, системная красная волчанка

Черепно-мозговые травмы: посттравматическая энцефалопатия, субдуральная гематома

Инфекции: нейросифилис — общий паралич у душевнобольных, постэнцефалические синдромы, болезнь Крейтцфельда—Якоба, СПИД

Гидроцефалия при нормальном внутричерепном давлении

По перечисленным причинам различают группы первичных деменций, при которых основные изменения происходят в коре (лишь иногда отмечается дегенерация в экстрапирамидном и спинальном трактах), и вторичных деменций, связанных с каки­ми-либо тяжелыми первичными поражениями мозга — инфарк­тами, опухолями, прогрессивным параличом (тяжелое психи­ческое заболевание, возникающее, как правило, при паретичес- кой форме нейросифилиса), тяжелыми интоксикациями и мета­болическими нарушениями, тяжелыми инфекциями и гидроце­фалией.

Первичные деменции. Болезнь Альцгеймера (бо­лезнь Альцхаймера; A.Alzheimer) — наиболее распространенное дегенеративное поражение центральной нервной системы. Жен­щины болеют чаще мужчин. Этиология и патогенез этого забо­левания нуждаются в более подробном изучении.

При болезни Альцгеймера снижается холинергическая ин­нервация в зонах новой коры и гиппокампа, а в холинергичес- ких ядрах переднего мозга исчезают нейроны. В качестве воз­можных этиологических агентов рассматривают белок р-амилоид (Abeta) и его предшественник АРР (белок — предшественник амилоида, см. главу 5). В молекуле предшественника есть боль­шой внеклеточный домен, единственный мембраносвязанный район и короткий внутриклеточный домен. Зона Ар относится к району, простирающемуся от внеклеточной «порции» молекулы к трансмембранному домену. У некоторых кровных родствен­ников, страдающих семейной формой болезни Альцгеймера, за­болевание, возможно, связано с точковой мутацией в кодирую­щем районе гена АРР. Другая точковая мутация, обнаруженная у представителей нескольких голландских родословных, обу­словливает ускоренное отложение амилоида в стенках сосудов мозга. При этом появляется риск кровотечений, что нашло от­ражение в названии указанной формы болезни — «наследствен­ное мозговое кровоизлияние с амилоидозом». Определенные изо­формы амилоида содержат домен ингибитора протеазы, и роль этой молекулы в регуляции каскадного формирования белково­го сгустка рассматривают как возможную ведущую функцию АРР. Выходе нормальной «переработки» АРР в середине после­довательности молекулы Ар расщепляется пептидная связь, в результате чего предотвращается образование нерастворимых агрегатов Ар. Таким образом, предполагают, что аномальная переработка молекулы предшественника, приводящая к накоп­лению возрастающих количеств пептида, лежит в основе отло­жений амилоидных масс. Кроме того, в тех клетках, в которых экспрессированы мутации, приводящие к семейной форме бо­лезни Альцгеймера, обнаружено повышенное воспроизведение амилоидсоздающих Ар. У членов некоторых семей локус семей­ной формы болезни Альцгеймера располагается отдельно от гена АРР на хромосоме 21 или на других хромосомах.

Как правило, клинические признаки начинают проявляться с незаметного снижения высшей нервной (умственной) деятель­ности в виде изменений в настроении и поведении. Позднее появляются более тяжелые изменения: прогрессирующая утрата ориентации и памяти, афазия (нарушения речи, утрата способ­ности понимать чужую речь и выражать свои мысли). Все это свидетельствует о тяжелых корковых поражениях доминантного полушария головного мозга. Через 5—10 лет больной полностью теряет трудоспособность, становится безмолвным и лишенным подвижности. Болезнь редко проявляется до 50-летнего возрас­та. Рост заболеваемости у лиц старше 50 лет вызывает беспо­койство и повышает исследовательскую активность в тех стра­нах, где увеличивается число старых людей. Так, в США, Анг­лии и некоторых других англоязычных странах заболеваемость болезнью Альцгеймера в последнее десятилетие XX в. изменя­лась следующим образом: 3 % — в возрасте 65—74 года, 19 % — 75—84 года и 47 % — 85 лет и более. В большинстве случаев от­мечают спорадические случаи, но у 5—10 % больных выявляют семейные формы. У лиц с трисомией 21, живущих дольше 45 лет, обнаружены те же морфологические изменения в цент­ральной нервной системе, которые характерны для болезни Альцгеймера.

При патологоанатомическом исследовании в процессе осмот­ра головного мозга обнаруживают явления атрофии коры, выра­женные в разной степени и сопровождающиеся расширением борозд. Эти явления больше выражены в лобных, височных и теменных долях. При значительной атрофии отмечается расши­рение желудочков, имеющее явно вторичный характер по отно­шению к утрате вещества мозга. Важнейшими патогистологи­ческими признаками болезни Альцгеймера являются нейрофиб- риллярные пучки, старческие (сенильные) или нейритные бляшки и амилоидная ангиопатия. У тех пожилых пациентов, которые не имеют признаков деменции, указанные нарушения выражены в меньшей степени. Диагностика болезни Альцгейме­ра строится на клинико-патологических сопоставлениях невро­логического состояния больного и частоты морфологических находок старческих бляшек и нейроФибриллярных пучков.

Нейрофибриллярные пучки представляют собой скопления филаментов в цитоплазме нейронов. Эти пучки располагаются возле ядер, иногда окружая и даже смещая их к плазмолемме. Они часто имеют вытянутую (в виде язычка пламени) или(реже) шаровидную форму. При окраске гистологических срезов гема­токсилином и эозином нейрофибриллярные пучки выглядят как базофильные фибриллярные структуры. Они выявляются гораз­до лучше после импрегнации срезов раствором нитрата, а затем аммиачного серебра по Билыновскому (M.Bielschowsky) с пос­ледующим восстановлением в формалине. Как правило, эти пучки определяются в корковых нейронах, особенно в энтори- нальной области (участке старой коры в парагиппокампальной извилине), пирамидных клетках гиппокампа, нейронах минда­лин мозжечка, переднего мозга и ядрах шва (расположенных по средней линии продолговатого мозга). В электронном микроско­пе пучки имеют вид спаренных извитых филаментов, переме­жающихся с прямыми филаментами. Главным компонентом спаренных извитых филаментов являются аномально гиперфос- форилированные формы белка «тау» — аксонного протеина, который увеличивает агрегат микротрубочек. Другие антигены, обнаруженные в спаренных извитых филаментах, включают МАР2 (белок, связанный с микротрубочками), убиквитин и Ар. Спаренные извитые филаменты выявлены также в дистрофич- ных нейритах, формирующих внешние слои нейритных бляшек, а также в аксонах, проходящих через серое вещество в виде ней- ропильных нитей (нейропиль — переплетение нервных воло­кон). Несмотря на то что нейрофибриллярные пучки характер­ны для болезни Альцгеймера, они встречаются не только при этом заболевании, но и при прогрессирующем супрануклеарном параличе, постэнцефалитной болезни Паркинсона (см. ниже) и комплексе, состоящем из бокового амиотрофического склероза, паркинсонизма и деменции. По-видимому, указанные пучки представляют собой результат нескольких различных патологи­ческих процессов на клеточном уровне. Во всяком случае при болезни Альцгеймера они отражают аномальную организацию элементов цитоскелета нейронов.

Нейритные бляшки — очаговые сферические скопления утол­щенных извилистых и воспринимающих соли серебра аксонов (дистрофических нейритов), окружающих центрально располо­женный амилоидный стержень (рис. 26.9, А—Г). Вокруг этого стержня нередко определяется светлая зона. Нейритные бляшки встречаются при болезни Альцгеймера, их диаметр варьирует от 20 до 200 мкм. По периферии бляшек можно наблюдать клетки микроглии и астроциты. Бляшки обнаруживают в гиппокампе, миндалинах мозжечка, реже в новой коре, хотя двигательная и чувствительная зоны коры остаются относительно интактными. Небольшое число бляшек иногда имеется у пожилых лиц без де­менции, поэтому при распознавании болезни Альцгеймера сле­дует учитывать прежде всего количество бляшек. Дистрофичес­кие нейриты содержат спаренные извитые филаменты, а также синаптические везикулы и аномальные митохондрии. Амилоид­ный стержень, который окрашивается конго красным, солями серебра (по Билыновскому) и тиофлавином S, содержит разно­образные белки. Доминирующим компонентом стержня в бляшке является А(3, который представляет собой пептид, со­стоящий примерно из 40—43 аминокислотных остатков и обра­зующийся из АРР (см. выше). Нередко отложения амилоидного пептида не сопровождаются реакцией нейритов. Такие пораже­ния, названные диффузными бляшками, выявляются в поверх­ностных частях коры большого мозга, базальных ганглиях и коре мозжечка (рис. 26.9, Д, Е). Они формируются в основном возле мелких сосудов или пучков нейронов.

Амилоидная ангиопатия почти всегда сопровождает болезнь Альцгеймера, причем иногда она встречается при отсутствии других признаков болезни Альцгеймера. Амилоидные массы, находящиеся в сосудистых стенках, имеют тот же химический состав, что и амилоидные стержни в бляшках, описанных выше [по MacSween R.N.M., Whaley К., 1994]. Кроме того, отложения амилоида могут быть обнаружены в тканях, не относящихся к нервной системе.

Под гранулярно-вакуольной дегенерацией подразумевают фор­мирование в цитоплазме нейронов мелких (менее 5 мкм в диа­метре) светлых вакуолей, каждая из которых содержит аргиро- фильную гранулу (аргирофильность — это способность элемен­тов ткани восстанавливать серебро из его солей в присутствии восстановителей). При болезни Альцгеймера и некоторых дру­гих заболеваниях центральной нервной системы выявляются также тельца Хирано (A.Hirano). Это вытянутые стекловидные эозинофильные тельца, состоящие из паракристаллических масс филаментов, похожих на бусы, в которых главным компо­нентом является актин. И дегрануляция, и тельца Хирано обна-

Рис. 26.9. Болезнь Альцгеймера.

А, Б, В и Г (верхний ряд) — схематическое изображение морфогенеза нейрит- ных (старческ!

В Ф. Шефера).

ных (старческих) бляшек; Д и Е (нижний ряд) — диффузные бляшки (негативы 3 Ф.Шефера).

руживают чаще всего в пирамидных клетках гиппокампа. Их значение неизвестно.

Болезнь Пика (A. Pick) встречается гораздо реже болезни Альцгеймера. При болезни Пика тоже возникает тяжелая де­менция. Головной мозг характеризуется выраженной и нередко асимметричной атрофией лобных и височных долей. Причем задние две трети верхней височной извилины остаются интакт- ными, а теменные и затылочные доли вовлекаются в процесс крайне редко. Атрофия бывает настолько тяжелой, что извили­ны истончаются и приобретают вид тонкой вафли или даже ост­рия ножа. При этом выражен долевой характер атрофии — ло- барная атрофия, позволяющая отличать это заболевание от бо­лезни Альцгеймера. Помимо локальной атрофии коры головно­го мозга, признаки атрофии имеются также в хвостатом ядре и путамене (скорлупе чечевицеобразного ядра). Под микроскопом утрата нейронов заметна более всего в трех внешних слоях коры. По степени тяжести она может напоминать поверхност­ный (псевдо)ламинарный некроз (см. начало этой главы). Неко­торые из выживающих нейронов, так называемые клетки Пика, имеют характерное набухание или содержат в своем перикарио- не тельца Пика. Эти тельца являются округлыми филаментны- ми включениями, обладающими слабой эозинофилией, но вы­раженной аргирофилией. Под электронным микроскопом видно, что они построены из нейрофиламентов, везикулярной эндо- плазматической сети и спаренных спиральных филаментов, сходных по иммуногистохимическим свойствам с аналогами, обнаруживаемыми при болезни Альцгеймера. Однако тельца Пика не являются маркерами болезни после гибели нейронов.

Болезнь Хантингтона (хорея Гентингтона; G.S.Huntington) наследуется по аутосомно-доминантному типу. При этом забо­левании прогрессирующая деменция сопровождается непроиз­вольными хорееподобными движениями (хорея — это общее на­звание гиперкинезов, т.е. автоматических насильственных дви­жений вследствие непроизвольных сокращений скелетных мышц). Болезнь Хантингтона, как правило, начинается в 3-м или 4-м десятилетии жизни. Заболеваемость не превышает 4—7 случаев на 100 ООО человек. Патогенез остается неизвестным, но в последние годы у больных были выявлены аберрации в корот­ком плече хромосомы 4. При патологоанатомическом исследова­нии головной мозг обычно выглядит маленьким, наиболее при­мечательным признаком служит селективная атрофия хвостато­го ядра. При болезни Хантингтона поражается несколько ней- ротрансмиттерных систем. Наиболее важными являются сниже­ние количества у-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также связанных с ней ферментов (например, декарбоксилазы глута­миновой кислоты).

Вторичные деменции. Слабоумие при множест­венных инфарктах мозга (мультиинфарктная деменция). Боль­шинство таких больных — люди пожилого возраста, страдаю­щие гипертонией. У них деменция отличается постепенной эво­люцией. Нередко сильно развитые атеросклеротические бляш­ки, стенозирующие главные артерии головного мозга, приводят к повторным инфарктам. Какого-либо соответствия локализа­ции инфарктов и характера деменции не выявлено. По-видимо­му, слабоумие развивается тогда, когда деструкции подвергается значительный объем вещества мозга, возможно, равный объему 100 мл ликвора. Обнаруживают расширенные желудочки. Такое расширение может быть симметричным, если множественные и мелкие инфаркты локализуются в каждом полушарии, и асим­метричным в случае преимущественного поражения одного по­лушария.

Деменция у лиц с гидроцефалией при нормальном внутриче­репном давлении. Она проявляется в виде расторможенного лобно-долевого типа с неотложными позывами на мочеиспуска­ние и выраженной дискоординированной походкой.

Деменция при медленных вирусных инфекциях. Она сравни­тельно редко бывает связана с болезнью Крейтцфельда—Яко­ба — одной из ее форм, сопровождающейся спонгиоформной энцефалопатией.