6. Метаболические заболевания центральной нервной системы

Многие метаболические заболевания наследуются по ауто- сомно-рецессивному типу, а некоторые из них — по Х-связан- ному, рецессивному типу (см. главу 8). Наследственные метабо­лические дефекты нарушают обмен многих веществ: липидов, углеводов, гликозаминогликанов (мукополисахаридов), амино­кислот и микроэлементов. При некоторых метаболических за­болеваниях патологические изменения начинаются с централь­ной нервной системы, при других в процесс вовлекаются иные органы и системы, хотя такие заболевания и сопровождаются вторично сниженным метаболизмом нейронов. Большинство описываемых болезней возникает у детей, нередко в течение первых дней жизни.

Сложность обменных процессов в центральной нервной системе обусловливает ее зависимость от функциональной це­лостности других систем организма. Поэтому неудивительно, что вторичные метаболические воздействия на центральную нервную систему часто служат проявлениями системного забо­левания. Во многих случаях клинические проявления обратимы и сопровождаются минимальными морфологическими измене­ниями. Однако при достаточно тяжелых и продолжительных симптомах структурные нарушения тоже значительны.

Первичные (наследственные) метаболические заболевания. Они возникают вследствие недостаточности определенных ли- зосомных ферментов (см. главу 8), которые играют важную роль в расщеплении многочисленных нормальных метаболитов или клеточных продуктов. В результате в увеличенных лизосомах некоторых клеток накапливаются нерасщепленные субстраты, а типы пораженных клеток тесно связаны с типами ферментной недостаточности. Так развиваются болезни лизосомного накоп­ления. При некоторых из таких болезней поражаются нейроны, которые увеличиваются в размерах и приобретают баллонизиро- ванный вид. Накапливаемый материал можно выявить с помо­щью гистохимических методик. При электронной микроскопии видны увеличенные лизосомы, наполненные нерасщепленным субстратом. Диагностика строится на основе оценки содержа­ния лизосомных ферментов в крови, моче, культивированных лейкоцитах или фибробластах. Биопсию мозга применяют редко. Болезни лизосомного накопления головного и спинного мозга можно разделить на две группы: нарушения накопления, затрагивающие нейроны (нейронные болезни накопления), и те изменения, которые поражают белое вещество (лейкодистро- фии). Такое разделение удобно, но не универсально, поскольку при некоторых заболеваниях нейроны и белое вещество мозга могут поражаться одновременно.

Нейронные болезни накопления. К ним от­носятся сфинголипидозы и мукополисахаридозы. Наиболее важ­ной группой из наследственных метаболических заболеваний, поражающих центральную нервную систему, являются сфинго­липидозы. Сфинголипиды включают ганглиозиды, церебрози- ды, сульфатиды и сфингомиелины. Каждая из этих субстанций представляет собой важную составную часть нормальных кле­ток. Одной из наиболее распространенных болезней накопле­ния, поражающих нейроны, является синдром Тея—Сакса — классический детский тип амавротической семейной идиотии (прогрессирующего снижения интеллекта и зрения).

Лейкодистрофии. Они составляют сложную группу из довольно редких заболеваний, для которых характерны диффузная симметричная демиелинизация и глиоз белого ве­щества полушарий большого мозга, а также мозжечка, стволо­вой части мозга и спинного мозга. Клинически эти заболева­ния проявляются различными сочетаниями умственной дегра­дации, двигательной недостаточности и периферической нев­ропатии. Лейкодистрофии часто относят к так называемым дисмиелинизирующим заболеваниям, поскольку миелин, прежде чем подвергнуться дегенерации, становится биохимически аномальным. В то же время при первичных демиелинизирующих заболеваниях демиелинизации подвергается нормальный по со­ставу миелин.

Болезнь Краббе (K.H.Krabbe; глобоидно-клеточная лейкоди- строфия, диффузный инфантильный склероз). Болезнь наследу­ется по аутосомно-рецессивному типу, возникает при недоста­точности галактоцереброзида р-галактозидазы — фермента, не­обходимого для превращения галактоцереброзида в церамид и галактозу. Недостаточноть галактоцереброзидазы не вызывает накопления галактоцереброзидов ни в нейронах, ни в белом ве­ществе. Вместо этого используется альтернативный путь: из мо­лекул галактоцереброзидов удаляется жирная кислота и форми­руется психозин (галактозилсфингозин) — цитотоксическая субстанция, повреждающая олигодендроциты.

Болезнь Краббе быстро прогрессирует. Больные дети редко доживают до 2 лет. Первые симптомы появляются в возрасте 3— 6 мес: это тугоподвижность, слабость и постепенно нарастаю­щие трудности с кормлением. Поскольку в процесс вовлекаются периферические нервы, то морфологическое исследование био- птата может облегчить клиническую диагностику. Кроме нерв­ной системы, другие ткани и органы не поражаются. Особенно

ценным является биохимическое подтверждение ферментной недостаточности. При патоморфологическом исследовании отме­чаются постепенная утрата миелина и олигодендроцитов в центральной нервной системе, а также сходные изменения в пе­риферических нервах. Нейроны и аксоны остаются относитель­но интактными. Характерными признаками для болезни Краббе считают скопления макрофагов вокруг кровеносных сосудов. Многие из этих макрофагов принимают вид многоядерных кле­ток, получивших название глобоидных клеток. Эти макрофаги содержат указанный выше материал накопления, который под электронным микроскопом выглядит как линейные цитоплаз­матические включения.

Метахроматическая лейкодистрофия. Заболевание наследу­ется по аутосомно-рецессивному типу, в его основе лежит недо­статочность арилсульфатазы А. Этот фермент, содержащийся во многих тканях, отщепляет соль серной кислоты от сульфатсо­держащих липидов (сульфатидов) — первая фаза их расщепле­ния. Недостаточность арилсульфатазы А сопровождается накоп­лением сульфатидов, особенно церебразидсульфата. Каким об­разом последний приводит к расщеплению миелина, не выясне­но. Известные в настоящее время клинические подтипы заболе­вания включают: наследственную форму, позднюю инфантиль­ную форму (самую распространенную), ювенильную форму и форму взрослых лиц. Идентифицирован ген, кодирующий арил- сульфатазу А и находящийся на длинном плече хромосомы 22 рядом с полосой ql3. Способ лечения неизвестен, однако хоро­шие результаты дает пересадка костного мозга.

Под микроскопом видно, что разрушение миелина в белом веществе мозга сопровождается глиозом. По белому веществу рассеяны макрофаги с вакуолизированной цитоплазмой. Вакуо­ли, связанные с плазмолеммой, содержат сложные кристалло- идные структуры сульфатидов. Последние при окраске гистоло­гических срезов (например, толуидиновым синим) дают мета- хромазию (изменение цвета красителя) из синего в светлый жел­товато-коричневый цвет. Сходные изменения обнаруживают в периферических нервах. Выявление метахроматических суб­станций в центрифугате мочи тоже является надежным диагнос­тическим маркером.

Болезнь Пелицеуса—Мерцбахера (F.Pelizaeus, L.Merzbacher). Она представляет собой Х-связанную лейкодистрофию. Из по­стоянных клинических признаков болезни нужно назвать маятни­кообразный (качательный) нистагм (непроизвольные ритмичес­кие двухфазные движения глаз) и симптомы распространенного поражения белого вещества мозга. Показано, что эта болезнь является результатом мутации гена, кодирующего протеолипид- ный белок (PLP), главный белок миелина в центральной нерв­ной системе [по MacSween R.N.M., Whaley К., 1994]. Несмотря на почти полную утрату миелина в полушариях большого мозга,

в отдельных и довольно многочисленных участках наблюдает­ся картина тигроидных изменений в ткани, окрашенной на миелин.

Болезнь Канавана (M.Canavan). Болезнь наследуется по ауто- сомно-рецессивному типу, проявляется спонгиозной (губчатой) дегенерацией белого вещества с помощью клеток Альцгеймера (II тип) (см. начало главы). У пораженных членов одной семьи отмечается недостаточность аспартоацилазы, что расценивают как патогенетическую основу болезни. Из-за указанной недо­статочности изменения метаболизма в пероксисомах приводят к лейкодистрофии.

Митохондриальные энцефаломиопатии. Болезнь JIu (A. D.Leigh; наследственная энцефаломиелопатия). Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, характе­ризуется задержкой психомоторного развития, затруднениями при вскармливании, эпилептическими припадками, мышечной слабостью и гипотонией, параличами различных черепных нер­вов, кроме глазодвигательного нерва. Болезнь Ли прогрессирует у детей до 3-го года жизни и заканчивается смертью чаще всего от паралича дыхательного центра. Одним из ведущих лаборатор­но-диагностических признаков является лактатацидоз (лактаци- демия, т.е. накопление в крови молочной кислоты). Кроме того, у больных детей обнаружены различные биохимические откло­нения, каждое из которых свидетельствует о нарушении функ­ции митохондрий по превращению пирувата в АТФ. При мор­фологическом исследовании в головном мозге выявляют двусто­ронние очаги деструкции ткани, а также пролиферацию в зоне этих очагов мелких кровеносных сосудов. Как правило, такие изменения отличаются симметричностью локализации и вовле­чением в процесс перивентрикулярного серого вещества в сред­нем мозге, покрышке моста мозга (варолиева моста) и пери- вентрикулярных зонах таламуса и гипоталамуса.

Другие митохондриальные энцефаломиопатии. Миоклоничес- кая эпилепсия (миоклонус-эпилепсия) с разорванными (или гру­быми) красными волокнами (MERRF) связана с мутацией гена мтДНК для митохондриально-специфической транспортной РНК (тРНК). Считают, что заболевание является результатом изменения функции нескольких окислительных комплексов. Сходный тип мутации гена тРНК обнаружен при сочетанной патологии — митохондриальной энцефаломиопатии, лактатаци- дозе и приступах, подобных мозговым ударам (MELAS). Возмож­ные причины комплексных поражений, обусловленных измене­ниями в сосудистом русле, связывают с патологией митохонд­рий в клетках мозговых сосудов. Еще одним примером заболе­вания, связанного уже с изменениями мтДНК и точковой мута­цией гена, кодирующего единственный фермент, служит наслед­ственная дегенеративная невропатия зрительного нерва Лебера (Th. Leber).

Прочие врожденные дефекты метаболиз­ма, затрагивающие центральную нервную систему. Упомянем только три группы таких дефектов. Ги­потиреоз новорожденных, фенилкетонурия (наследственное нару­шение обмена фенилаланина, проявляющееся в физическом и умственном недоразвитии) и галактоземия (наследственное на­рушение углеводного обмена) составляют первую и наиболее важную группу врожденных заболеваний. При распознавании этих болезней у детей иногда можно предупредить или «смяг­чить» повреждения мозга с помощью заместительной терапии или исключения соответствующих веществ-предшественников из пищевых продуктов. Гепатолентикулярная дегенерация [бо­лезнь Вильсона (S.A.K.Wilson), гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона-Коновалова (Н.В.Коновалов)] наследуется по аутосомно-рецессивному типу, проявляется в нарушении об­мена меди. Преимущественно поражаются печень и полосатое тело головного мозга. Наряду с печенью, в которой развивается цирроз, медь накапливается в путамене и хвостатом ядре голов­ного мозга. Эти образования сначала увлажняются, затем смор­щиваются и превращаются в кистозные полости. Из клиничес­ких симптомов можно выделить мышечную ригидность и спас- тичность (повышение тонуса), тремор (дрожание), гиперкине- зы, прогрессирующую деменцию. Центральная нервная систе­ма, как правило, вовлекается в патологический процесс уже при наличии цирроза печени.

Вторичные метаболические заболевания. Они могут разви­ваться при печеночной недостаточности и сахарном диабете (см. главу 17), уремии и почечном диализе (см. главу 18), транс­плантации, гипер- и гипотиреозе (см. главу 23), ацидозе и алка­лозе, гипоксии, отравлениях окисью и двуокисью углерода.

Печеночная энцефалопатия. Болезнь возника­ет при тяжелой печеночной недостаточности. В печени могут появляться обширные зоны некроза, что обычно сопровождает­ся быстро наступающим коматозным состоянием. Однако при циррозах печени [в частности, сопровождающихся портальной гипертензией (см. главу 17)] отмечается хроническая форма пе­ченочной энцефалопатии. Даже при острой форме осложнения в центральной нервной системе могут отсутствовать отчетливые гистологические изменения. Но при хронической форме у неко­торых больных выявляют скопления астроцитов, беспорядочно рассеянные в сером веществе мозга. Полагают, что такие скоп­ления появляются в ответ на воздействия нейротоксических ве­ществ, циркулирующих в крови при тяжелой печеночной недо­статочности.

Билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха, kernicterus). В основном болезнь возникает в перина­тальном периоде. Известно, что у плода билирубин выделяется с помощью плаценты. Поэтому при данной патологии желтуха достигает тяжелой степени только после рождения ребенка. В свою очередь при тяжелой желтухе в младенчестве есть риск повреждения ткани головного мозга. Если это происходит, то в области гиппокампа и базальных ядер под микроскопом обнару­живают зоны не только некроза нейронов, но и окрашивания ткани желчью. Если поражения не приводят к смерти, то они с большой долей вероятности вызывают развитие хореоатетоза (сочетания хореического гиперкинеза, т.е. автоматических раз­машистых и беспорядочных движений вследствие непроизволь­ных сокращений мышц в состоянии гипотонии, с атетозом, т.е. гиперкинезом со стереотипными вычурными движениями), а также спастичности и часто умственной неполноценности.

Билирубиновая энцефалопатия может возникать, когда плазменный уровень непрямого (свободного) билирубина пре­вышает 250 ммоль/л (см. главу 17). Однако более частой причи­ной такой энцефалопатии у доношенных детей белой расы яв­ляется гемолитическая анемия, обусловленная несовместимос­тью по резус-фактору плода и матери. В других расовых и этни­ческих группах гемолиз, вызванный недостаточностью глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы, тоже служит важным этиологическим фактором (см. главу 12). Из прочих причин билирубиновой эн­цефалопатии можно упомянуть функциональную незрелость пе­чени у недоношенных новорожденных, повреждения печени различной природы, генетически детерминированные дефекты связывания билирубина. Среди условий, способствующих ука­занной энцефалопатии, следует назвать гипоксию, которая может развиваться при родах и тяжелой анемии, а также избы­ток (искусственно введенных) аналогов витамина К, которые способны усугублять гемолиз и, таким образом, способствовать возникновению желтухи.

Неметастатические (дистанционные) воздействия на цент­ральную нервную систему злокачественными опухолями (см. главу 7). Некоторые злокачественные новообразования, напри­мер карциномы бронхов и злокачественные лимфомы, могут оказывать непрямое действие на нервную систему. Примерно у 6 % больных той или иной формой рака отмечают неврологи­ческую симптоматику. Однако никакой определенной взаимо­связи между степенью неврологических нарушений и стадией опухолевой прогрессии не существует. В редких случаях такие нарушения предшествуют прочей онкологической симптома­тике.

Самый распространенный дистанционный эффект злока­чественного новообразования проявляется в нервной системе в виде периферической невропатии, которая может иметь двига­тельный, чувствительный или смешанный характер. Среди других форм неметастатических воздействий следует упомя­нуть миастенический синдром и диффузный энцефаломиелит. По­следний поражает главным образом срединные части височных долей мозга и характеризуется наличием периваскулярных лим­фоцитарных муфт. Изредка отмечается также подострая атро­фия мозжечка, при которой происходят заметная утрата груше­видных невроцитов мозжечка (клеток Пуркинье), а также деге­нерация длинного двигательного и чувствительного трактов в спинном мозге. Этиология перечисленных процессов неизвест­на. В отношении энцефаломиелита предполагают причинную роль нейротропного вируса, но не исключают и реакцию типа антиген — антитело, поскольку у некоторых больных с энцефа­ломиелитом были выделены специфические антитела к нервной ткани.