Тема занятия: Организация эпидемиологических исследований. Исследования «случай-контроль».
Общее время занятий: 5 академических часов.
Мотивационная характеристика темы: Так как эпидемиологические исследования являются важнейшим инструментом биостатистики, изучение подходов к дизайну данных исследований является основой доказательной медицины. В настоящее время чаще всего исследователи пользуются именно дизайном исследования «случай-контроль» (ИСК), что можно объяснить экономической целесообразностью, меньшим временем проведения исследования, возможностью изучать редкие заболевания и синдромы. Однако, как и любое исследование, ИСК имеет и свои ограничение, о которых также необходимо иметь представление для минимизации вероятности систематических ошибок воспоминания и отбора.
Цель занятия: освоить научные основы организации эпидемиологических исследований, ознакомиться с вариантами дизайна эпидемиологических исследований, методикой проведения экспериментальных и неэкспериментальных исследований, а также исследований «случай-контроль».
Задачи занятия:
Изучить:
общую методику проведения эпидемиологических исследований;
варианты дизайна эпидемиологических исследований;
цели и методику проведения исследования «случай-контроль»;
подходы к подбору контрольной группы;
понятия «критерии включения» и «критерии исключения», «отношение шансов», «95% доверительный интервал»;
принципы работы с таблицами сопряженности, методику построения и расчета показателей;
достоинства и недостатки исследования «случай-контроль».
Научиться:
анализировать дизайн эпидемиологических исследований;
проводить расчеты согласно имеющимся данным (работа с таблицей сопряженности);
интерпретировать полученные результаты расчетов.
Контрольные вопросы по теме занятия:
Дайте характеристику дизайна исследования «случай-контроль».
Обозначьте цель исследования «случай-контроль».
Перечислите виды исследования «случай-контроль».
Укажите принципы формирования контрольной группы.
Назовите принципы построения таблицы сопряженности.
Перечислите достоинства и недостатки исследования «случай-контроль».
Раскрыть эпидемиологический смысл отношения шансов и 95% доверительного интервала.
Информационный материал
Одним из недостатков использования проспективного исследования для изучения причин заболеваний является то, что в случае с низкой распространенностью требуется проведение длительных исследований для достижения адекватной статистической мощности. Альтернативой, которая помогает избежать этой проблемы, являются исследования «случай – контроль» (ИСК).
Цель исследования «случай-контроль» — установление наличия связи между клиническим исходом и предшествующим воздействием факторов риска. Цель схожа с таковой когортного исследования, однако в отношении временных и финансовых затрат исследование «случай-контроль» эффективнее и доступнее. Чаще всего данный дизайн используется для выявления причинно-следственных связей в случае редких заболеваний. Дело в том, что из-за необходимости большого размера базы данных, когортное исследование малоприменимо на практике. Причинно-следственные связи изучаются не во всей популяции, а в выборке из нее. Связь между фактором риска и заболеванием изучается путем сравнения больных и здоровых по отношению к тому, насколько часто в обеих группах регистрировалось воздействие «подозреваемого» фактора риска. Другими словами, в исследованиях «случай—контроль» вероятность существования причинно-следственной связи обосновывается не разной частотой заболеваемости, а различной распространенностью (встречаемостью) предполагаемого фактора риска в основной и контрольной группах.
В основе исследования методом «случай-контроль» лежит следующее соображение: «Если поражение некоторым фактором является более распространенным среди случаев, чем среди контролей, то это воздействие может быть связано с заболеванием, и возможно является причиной».
В исследовании случай—контроль поиск причинно-следственных связей идет в направлении от следствия к предполагаемой причине (рис. 1).
Рис.1 Направление поиска причинно-следственных связей в исследованиях случай-контроль
Исследование «случай—контроль» может быть только ретроспективным, так как проводится на основе архивных данных. Чаще всего источником информации в исследованиях «случай—контроль» выступают истории болезней, находящиеся в архивах медицинских учреждений, воспоминания пациентов или их родственников в рамках интервью или по результатам анкетирования.
В настоящее время данный вид исследований всё чаще проводят для предварительного изучения причинно-следственных связей между предполагаемым фактором риска и конкретным заболеванием. В дальнейшем данная проблематика изучается в когортных исследованиях.
Рис.2 Схема исследования «случай-контроль».
Виды исследований «случай-контроль» (иск):
Исследование «случай-когорта»
Исходная популяция данного типа ИСК - закрытая когорта, состав которой известен исследователю, например, когорта эпидемиологического исследования или когорта работников какой-либо отрасли промышленности (первичная база исследования). Контрольная группа в таком исследовании - случайная выборка из исходной когорты. Например, в исследовании влияния винилбензола на риск ишемической болезни сердца (ИБС) в группу случаев вошли больные ИБС рабочие двух каучуковых заводов, а в контрольную группу - случайная выборка из всех рабочих этих заводов. Преимущества такого дизайна - относительная простота выполнения и возможность сформировать контрольную группу из всего перечня, не дожидаясь выявления случаев.
Случаи контроли время
Рис.3 Схема исследования «случай-когорта». Блоки D – выбранные из когорты случаи, прерывистые стрелки – потерянные для наблюдения случаи.
Гнездное иск
Гнездное ИСК также проводится внутри закрытой когорты, однако контрольную группу набирают не из всей когорты (как в исследовании случай-когорта), а из совокупности риска (risk-set sampling, англ.), существующей на момент выявления каждого случая. Так, в исследовании суицида в связи с семейной историей психических расстройств рассматривались случаи суицида, зафиксированные среди уроженцев Дании. Случаи черпались из национального регистра причин смерти, т. е. исходной популяцией случаев были все уроженцы Дании; состав этой популяции в период исследования менялся (за счет смертности, эмиграции и проч.). Для каждого случая суицида существовала уникальная совокупность риска (когорта); контрольной группой каждого случая была случайная выборка из всех живых лиц того же пола и года рождения, проживавших в Дании на момент выявления случая. Отбору в контрольную группу конкретного случая не подлежали ранее умершие или эмигрировавшие лица. Заметим, что член контрольной группы одного случая теоретически может быть отобран в контрольную группу любого другого случая при условии, что он остается в совокупности риска. Таким образом, контрольная группа каждого случая является независимой (от других обследуемых) выборкой из исходной популяции.
Если изучаемое заболевание выявлено у обследуемого, ранее зачисленного в контрольную группу одного из случаев, то такой обследуемый должен войти в группу случаев с соответствующим образом подобранной контрольной группой. Нас не должно удивлять, что один и тот же индивидуум является случаем и контролем. Ситуация аналогична когортному исследованию, где каждый индивидуум вносит вклад в суммарное время наблюдения до возникновения изучаемого исхода, смерти или выбывания. Вспомним также, что при расчете риска или инцидентности обследуемые с изучаемым исходом учитываются и в числителе, и в знаменателе.
Случаи контроли время
Рис.4 Схема гнездного исследования «случай-когорта». Блоки D – отобранные случаи, прерывистые стрелки – потерянные для наблюдения случаи.
Как видим, гнездное ИСК является разновидностью метода подбора контрольной группы к случаям. Подбор осуществляется по дате выявление случая, точнее, по переменной времени. На эту переменную, как и на любой другой признак подбора, необходимо делать поправку при анализе данных гнездного ИСК. Так, в рассмотренном примере при анализе данных поправку следует делать на дату суицида, год рождения и пол. Согласование случаев с контрольной группой по времени совершенно необходимо при непостоянной интенсивности экспозиции.
Правомерен вопрос: зачем проводить ИСК в уже имеющейся когорте? Дело в том, что когорта, являющаяся исходной популяцией ИСК, формируется чаще всего для других целей. Сбор данных об экспозиции и других признаках для всех членов когорты связан с высокими затратами, поэтому более рационально проводить измерения на выборке. Кроме того, удобнее и дешевле изучать уже имеющиеся случаи заболевания, а не ждать возникновения новых, особенно если речь идет о редком исходе.
Плотностное ИСК
Исходной популяцией ИСК может быть и открытая когорта. Контрольную группу набирают, пользуясь методом плотностного отбора (density sampling, англ.), то есть контроли выбирают из совокупности риска одновременно с появлением и случая.
Исследование только случаев
Данный дизайн (case only study, англ.) используется в генетической эпидемиологии и имеет несколько вариантов.
Исследование случаев без контрольной группы удобно для изучения взаимодействия генотипа и окружающей среды в этиологии заболеваний. Группы обследуемых формируются по двум признакам: по генотипической предрасположенности к изучаемому заболеванию и по внешней экспозиции. Заболеваемость сравнивается среди обследуемых во всех существующих комбинациях этих признаков. Высокий риск при экспозиции в сравнении с ее отсутствием свидетельствует о влиянии экспозиции на развитие заболевания, а высокий риск при определенной комбинации экспозиции и генетического признака - о взаимодействии этих факторов. Так, например, изучали взаимодействие генотипа трансформирующего фактора роста альфа (TGFa) и курения матери во время беременности в связи с риском возникновения расщепленного неба плода.
Исследование «случай-родственник» используется для изучения связи заболеваемости с генотипом или отдельным аллелем. В нем сравнивают фактический генотип случаев с распределением, ожидаемым на основании генотипов родственников.