Биосинтез и метаболизм

Основным местом синтеза глюкагона служат А-клетки островкового аппарата поджелудочной же­лезы. Однако довольно большие количества этого гормона могут вырабатываться и в других местах желудочно-кишечного тракта. Глюкагон синтези­руется в виде значительно более крупного предше­ственника— проглюкагона (мол. масса около 9000). Обнаружены и более крупные молекулы, однако не ясно, являются ли они предшественниками глюкаго­на или близкородственными пептидами. Лишь 30— 40% иммунореактивного «глюкагона» в плазме при­ходится на долю панкреатического глюкагона. Оста­льная часть — это более крупные молекулы, лишен­ные биологической активности.

В плазме глюкагон находится в свободной форме. Поскольку он не связывается с транспортным белком, период его полужизни мал (около 5 мин). Инактивация этого гормона происходит в печени под действием фермента, который, расщепляя связь между Ser2 и Gln3, удаляет с М-конца две аминоки­слоты. Печень — первый барьер на пути секретируемого глюкагона, и, поскольку она быстро инактивирует этот гормон, содержание его в крови воротной вены гораздо выше, чем в периферической крови.

Регуляция секреции

Секреция глюкагона подавляется глюкозой — эффект, подчеркивающий противоположную мета­болическую роль глюкагона и инсулина. Подавляет ли глюкоза секрецию глюкагона непосредственно или ее ингибирующий эффект опосредуется дей­ствием инсулина или ИФР-1, не ясно, поскольку оба последних гормона подавляет высвобождение глю­кагона. На его секрецию влияют и многие другие со­единения, включая аминокислоты, жирные кислоты и кетоновые тела, гормоны желудочно-кишечного тракта и нейромедиаторы.

Физиологические эффекты

Эффекты глюкагона, как правило, противополо­жны эффектам инсулина. Если инсулин способствует запасанию энергии, стимулируя гликогенез, липогенез и синтез белка, то глюкагон, стимулируя гликогенолиз и липолиз, вызывает быструю мобилизацию источников потенциальной энергии с образованием глюкозы и жирных кислот соответственно. Глюка­гон— наиболее активный стимулятор глюконеогенеза; кроме того, он обладает и кетогенным дей­ствием.

Печень — основная мишень глюкагона. Связы­ваясь со своими рецепторами на плазматической мембране гепатоцитов, глюкагон активирует аденилатциклазу. Генерируемый при этом сАМР в свою очередь активирует фосфорилазу, которая ускоряет распад гликогена, а одновременное ингибирование гликогенсинтазы тормозит образование последнего. Для этого эффекта характерна и гормо­нальная, и тканевая специфичность: глюкагон не влияет на гликогенолиз в мышце, а адреналин акти­вен и в мышцах, и в печени.

Повышенное содержание сАМР индуцирует ряд ферментов глюконеогенеза, стимулируя превраще­ние аминокислот в глюкозу. Главная роль среди этих ферментов принадлежит ФЕПКК. Глюкагон опосредованно через сАМР повышает скорость транскрипции гена ФЕПКК, стимулируя тем самым синтез больших количеств ФЕПКК. Этот эффект противоположен действию инсулина, который по­давляет транскрипцию гена ФЕПКК. Суммарный эффект глюкагона в печени сводится к повышенному образова­нию глюкозы. Поскольку большая ее часть покидает печень, концентрация глюкозы в крови под влия­нием глюкагона повышается.

Глюкагон — мощный липолитический агент. По­вышая содержание сАМР в адипоцитах, он активи­рует гормон-чувствительную липазу. Образующиеся при этом в большом количестве жирные кислоты могут использоваться в качестве источников энергии или превращаться в кетоновые тела (ацетоацетат и р-гидроксимасляная кислота). Это важный аспект метаболизма при диабете, поскольку при инсулиновой недостаточности содержание глюкагона всегда повышено. Глюкагон оказывает сильное инотропное и хронотропное действие на миокард вследствие увеличения образования цАМФ (то есть оказывает действие, подобное действию агонистов β-адренорецепторов, но без вовлечения β-адренергических систем в реализацию этого эффекта). Результатом является повышение артериального давления, увеличение частоты и силы сердечных сокращений.

В высоких концентрациях глюкагон вызывает сильное спазмолитическое действие, расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов, в особенности кишечника, не опосредованное аденилатциклазой.