Режим дозированияе расилез

Расилез можно применять независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Рекомендуемая начальная доза Расилеза составляет 150 мг 1 раз/сут. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 недели после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз/сут. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек (при скорости клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) от легкой до умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Побочные эффекты препарата расилез

Безопасность применения Расилеза оценивалась более чем у 7800 пациентов. Частота нежелательных реакций не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных реакций была сходной с таковой при использовании плацебо. Нежелательные реакции в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении Расилеза у пациентов наблюдалась диарея

При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития сухого кашля, характерного для ингибиторов АПФ. Частота развития сухого кашля на фоне лечения Расилезом (0.9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0.6%).

В ходе клинических исследований в группе Расилеза частота развития ангионевротического отека была сходна с таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида.

Определение частоты побочных реакций, вероятно связанных с применением препарата: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частота побочных реакций представлены в порядке уменьшения значимости.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея.

Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: редко - на фоне монотерапии наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения (снижение концентрации гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II), незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо).

Не наблюдалось клинически значимых изменений показателей общего холестерина, ЛПВП , а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты натощак.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Противопоказания препарата расилез

— тяжелые нарушения функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин);

— нефротический синдром;

— реноваскулярная гипертензия;

— регулярное проведение процедуры гемодиализа;

— нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки. Безопасность применения Расилеза у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена.

Агонисты имидазолиновых рецепторов:

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов риска развития ИБС, инсульта, почечной и сердечной недостаточности. При этом эффективный контроль за уровнем артериального давления (АД) с помощью медикаментозной терапии позволяет реально снизить уровень смертности и частоту развития осложнений. Несмотря на достаточно большой и разнообразный арсенал антигипертензивных препаратов, далеко не у всех пациентов удается достичь целевых значений АД. Данный обзор посвящен относительно новой генерации клонидиноподобных антигипертензивных препаратов центрального действия, обладающих высокой селективностью в отношении I₁-имидазолиновых рецепторов. Основными представители этого класса лекарственных средств являются моксонидин (Физиотенз) и рилменидин (Гипериум).

Механизм действия

Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга) - подтип 1, так и на периферии (например, в почках, поджелудочной железе) - подтип 2 [1]. Последние найдены также на митохондриях. Описан еще один тип рецепторов, не относящихся ни к одному из упомянутых типов и локализующихся в симпатических нервных окончаниях. Их активация приводит к снижению выработки норадреналина [2]. I₁-рецепторы найдены также на мембранах тромбоцитов.

Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты и ингибированию Na⁺/H⁺ ионообменных каналов. Есть основания предполагать, что имидазолиновые рецепторы относятся к семейству нейроцитокиновых рецепторов [3]. Активация центральных I₁-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Таким образом, по своей функции они аналогичны центральным a₂-адренорецепторам продолговатого мозга и рядом авторов рассматриваются как аллостерическая модификация a₂-рецептров [4]. Оба типа рецепторов участвуют в центральной регуляции тонуса вегетативной нервной системы. Различия в терапевтическом и гемодинамическом эффекте лекарств центрального действия обусловлено неодинаковой аффинностью к разным типам рецепторов. Препарат центрального действия первого поколения клонидин обладает сродством к двум типам рецепторов - центральным а-адеронорецепторам и имидазолиновым рецепторам. Предполагается, что его гипотензивный эффект в большей степени связан со стимуляцией имидазолиновых рецепторов, в то время как основные побочные эффекты опосредуются кортикальными a₁-адренорецепторами [5].

Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I₁-рецепторов [6]. Их аффинность к I₁-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к а₂-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение периферического сосудистого сопротивления связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I₁-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Показано, что брадикардия при применении клонидина в большей степени связана со стимуляцией а-адренорецепторов [7].

Применение моксонидина уменьшает солевой аппетит и потребление воды у обезвоженных крыс [8]. У спонтанно-гипертензивных крыс рилменидин также вызывал уменьшение потребления соли и увеличение суточного диуреза [9]. Таким образом, стимуляция I₁-рецепторов влияет на процессы фильтрации и реабсорбции, вызывает изменения питьевого поведения, что может вносить вклад в системное гипотензивное действие.

Внутривенное применение моксонидина вызывало у крыс увеличение диуреза, экскреции натрия и калия. Этот эффект полностью блокировался селективным антагонистом имидазолиновых рецепторов эфароксаном и ослаблялся под влиянием блокатора а-адренорецепторов йохимбина. С одной стороны, увеличение диуреза при введении моксонидина коррелировало с возрастанием концентрации предсердного натрийуретического пептида, что может быть одним из механизмов, объясняющих развитие данного эффекта [10]. С другой стороны, в исследовании на крысах, перенесших субтотальную нефрэктомию, только ингибитор АПФ рамиприл предотвращал прогрессирование нефропатии и почечной недостаточности, а блокатор медленных кальциевых каналов нифедипин и моксонидин нефропротективными свойствами не обладали [11].

Центральные I₁-рецепторы гипоталамической области вовлечены в регуляцию уровня гликемии крови, что показано в эксперименте с селективным агонистом I₁-рецепторов агматином, вызывающим снижение уровня глюкозы в крови. Аналогичным действием обладает и моксонидин. Кроме того, предполагается, что имидазолиновые рецепторы локализуются в поджелудочной железе и их активация приводит к увеличению секреции инсулина [6].

Имидазолиновые рецепторы локализованы и в гладких мышцах дыхательных путей. У собак применение моксонидина (независимо от пути его введения) вызывало не только снижение системного АД и ЧСС, но и снижение тонуса гладких мышц трахеи и бронхов [12].

Применение моксонидина у крыс линии Zucker (модель ожирения) вызывало снижение уровня гипоталамического нейропептида Y, что может быть одним из механизмов, объясняющих снижение массы тела на фоне терапии этим препаратом [13].

Следует отметить, что не все перечисленные эффекты можно объяснить за счет активации центральных I₁-рецепторов. По-видимому, некоторые из них, все же опосредуются а₂-адренорецепторами. Кроме того, определенный вклад вносит и периферическое действие лекарств.

Фармакокинетика

Оба агониста I₁-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками (таблица). Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняется в течение суток. Максимальное снижение диастолического АД на пике концентрации составляло 30,9 мм. рт. ст. Однократный прием моксонидина, по данным суточного мониторирования АД, обеспечивая длительный гипотензивный эффект, не изменяет циркадный ритм АД [14]. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.

Таблица. Клиническая фармакокинетика препаратов из группы агонистов имидазолиновых рецепторов.

Препарат	Доза	Плазменная кинетика	Метаболизм	Клинические эффекты	Комментарии
Рилменидин	1-2 мг/сут однократно	Био- доступность 100% Связывание с белками плазмы 10% Т_ - около 8 ч.	Основной путь элиминации - через почки в неизменном виде	Начало действия - через 1 -1,5 ч Максимум - 2-5 ч Продолжи- тельность - 24 ч	Нет синдрома отмены и ортостати- ческой гипотонии
Моксонидин	0,2-0,4 мг/сут однократно	Био- доступность 90% Связывание с белками плазмы - 8% T - 2-3 ч.	Основной путь элиминации почечная экскреция	Начало действия - 0,5 ч Максимум действия - 2-5 ч Продолжи- тельность - 24 ч.	Отсутствие толерантности при длительном применении Отсутствие синдрома отмены

Основным путем элиминации препаратов является почечная экскреция, поэтому рекомендуется соответствующая коррекция их дозы при назначении пациентам с нарушенной функцией почек. Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий моксонидина и рилменидина с антигипертензивными препаратами других групп, дигоксином, антикоагулянтами, анальгетиками и гиполипидемическими препаратами [15,16].

Агонисты имидазолиновых рецепторов и гипертрофия миокарда левого желудочка

Способность вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) считается одним из необходимых свойств современных гипотензивных лекарств.

Показано, что длительная терапия моксонидином, назначавшаяся в течение 6 месяцев 20 пациентам с АГ, приводила к достоверному уменьшению ГЛЖ, оцениваемой по данным магнитно-резонансной томографии и эхокардиографии. Снижение АД коррелировало с уменьшением толщины межжелудочковой перегородки и внутреннего диаметра левого желудочка.

Воздействие на сердечную недостаточность

Уменьшение под влиянием моксонидина периферического сосудистого сопротивления и снижение агонистами имидазолиновых рецепторов уровня норадреналина стали предпосылками для попыток применения данного препарата в качестве периферического вазодилататора у пациентов с сердечной недостаточностью.

Влияние на функцию почек

Поражение почек является одним из наиболее распространенных осложнений гипертонической болезни и сахарного диабета.

Моксонидин вызывает снижение уровня микроальбуминурии, то есть обладает нефропротективными свойствами.

Агонисты имидазолиновых рецепторов и обмен глюкозы

Нарушение толерантности к глюкозе, избыточная масса тела, дислипидемия, наряду с АГ, объединяются сегодня под термином "метаболический синдром". Гиперинсулинемия патогенетически связана с формирование АГ - инсулин повышает активность симпатической нервной системы, увеличивая тем самым сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. Агонисты имидазолиновых рецепторов, напротив, оказывают центральное симпатолитическое действие.

Влияние агонистов имидазолиновых рецепторов на липидный обмен

Помимо прочих локализаций, имидазолиновые рецепторы расположены и на мембранах адипоцитов - клеток жировой ткани. Стимуляция этих рецепторов приводит к усилению метаболизма липидов.

Моксонидин в дозе 0,2-0,4 мг при использовании в качестве монотерапии снижает систолическое АД на 20-30 мм. рт. ст., а диастолическое - на 10-20 мм. рт. ст. Снижение АД происходит, в основном, за счет падения общего периферического сосудистого сопротивления. Несколько снижаются конечно-систолический и конечно-диастолический объемы левого желудочка, при этом фракция выброса и ударный объем существенно не изменяются.

Побочные эффекты, переносимость

При применении моксонидина чаще всего отмечалась сухость во рту (у 12,9% пациентов), наблюдались бессонница (5-8%) и головная боль (6%). Наибольшей частота побочных эффектов была у больных старших возрастных групп [49].

Оба агониста имидазолиновых рецепторов, по-видимому, не вызывают "рикошетной" АГ при отмене. С осторожностью следует назначать агонисты имидазолиновых рецепторов пациентам с почечной недостаточностью, поскольку почечная экскреция является основным путем их элиминации. Показано, что при прогрессировании почечной недостаточности возрастает плазменная концентрация рилменидина и увеличивается выраженность его побочных эффектов [51]. Аналогичные данные были получены относительно моксонидина [52]. Больных с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин назначение указанных препаратов противопоказано.

Комбинированные антигипертензивные препараты:

БАБ + БКК

- Теночек = атенолол + амлодипин

БАБ + диуретик

- Тенорик = атенолол + хлортолидон

иАПФ + диуретик

- Ко-ренитек = эналаприл + гидрохлортиазид

- Нолипрел = периндоприл + индапамид

иАПФ + БКК

- Экватор = лизиноприл + амлодипин

-Тарка = трандалоприл + верапамил

АРА II + диуретик

- Гизаар = лозартан + гидрохлортиазид

- Ко-диован = валсартан + гидрохлортиазид

АРА II + АК

- Эксфорж = амлодипин + валсартан

Содержащий симпатолитик + периф. вазодилататор + диуретик

- Кристепин = резерпин + дигидроэргокристин + клопамид

- Адельфан = резерпин + дигидролазин + гидрохлортиазид

NEW: февраль 2011года – БРА + АК + диуретик

- Ко-эксфорж = амлодипин + валсартан + гидрохлортиазид

Доза: 5/160/12,5мг и 10/160/12,5мг