Тема лекции: «Механизмы защиты организма человека. Врожденный иммунитет»

Иммунитет – это способность организма поддерживать постоянство своего макромолекулярного состава путем удаления чужеродных молекул, что обеспечивает устойчивость к инфекционным агентам и резистентность к опухолям (А.А. Ярилин. 2010).

Виды иммунитета:

1. Врожденный (видовой или конституциональный иммунитет) или неспецифический

2. Адаптивный (приспособительный) или специфический.

Врожденный или видовой (конституциональный) иммунитет – это состояние устойчивости к патогенному действию микроорганизмов, обуслов-ленное молекулярными особенно-стями строения организма.

Характеризуется следующими признаками:

1. Видовой иммунитет генетически детерминирован и передается по наследству.

2. Обладает специфичностью (устойчивость к одним инфекциям и чувствительность – к другим).

3. Обладает способностью распознавать группы чужеродных молекул.

4. В основе защиты может лежать принцип молекулярной комплементарности.

При этом устойчивость к инфекции определяется:

• отсутствием рецепторов на поверхности клеток организма человека для адгезии и колонизации

• отсутствием структур-мишеней, на которые действуют микробы и их токсины

наличием специальных ферментов, разрушающих микроорганизмы (протеазы, ДНК-азы, РНК-азы и др.)

• наличием специальных рецепторов для взаимодействия с патогенами

Система врожденного иммунитета сформировалась у многоклеточных животных и человека более 1,5 млрд. лет назад.

Главные составные врожденного иммунитета:

1 – распознавание чужеродных агентов во внутренней среде организма с помощью рецепторов, специализированных на узнавании «образов» (паттернов) патогенности;

2 – элиминация опознанных чужеродных агентов из организма путем фагоцитоза и расщепления.

В процессе эволюции в организме закреплялись гены, кодирующие молекулы-рецепторы, предназначенные для распознавания не просто «чужого», но заведомо опасного для данного организма.

Эти рецепторы (мембранные или растворимые молекулы) обладают простран-ственным сродством к наиболее общим и связанным с патогенностью молекулярным маркерам чужеродных агентов: компонентам клеточной стенки бактерий, эндотоксинам, нуклеиновым кислотам и т.д.

Каждый рецептор распознает не молекулу, а целую группу чужеродных похожих молекул, служащих «образами» (паттернами) патогенности.

Патоген(паттерн)распознающие рецепторы (ПРР = PRR) представлены:

1 – на поверхности клеток-эффекторов,

2 – в гранулах фагоцитов,

3 – в жидких средах организма.

В организме имеется относительно небольшое количество генов, кодирующие распознавание практически всех патогенов.

В результате распознавания образов патогенности происходит:

1 – активация клеток-фагоцитов: они убивают и затем элиминируют патогены → внутриклеточный цитолиз;

2 – активация внеклеточных факторов – внеклеточный цитолиз (гуморальные факторы);

3 – активация контактных механизмов – контактный цитолиз.

Во всех случаях окончательное расще-пление убитых патогенов происходит в процессе фагоцитоза !

Более 500 млн. назад у животных, а затем у человека в процессе эволюции сформировался адаптивный (приспособительный) или приобретенный (специфический) иммунитет.

Главные составляющие адаптивного иммунитета:

1 – распознавание антигенов (чужеродных для организма веществ и структур), независимо от их связи с патогенностью, с помощью специальных клонально распределенных на клетках рецепторов;

2 – элиминация распознанных чужеродных агентов;

3 – формирование иммунологической памяти о контакте с антигеном, позволяющей быстрее и эффективнее удалять чужеродные агенты.

Особенности адаптивного иммунитета:

1- специфичность антигенраспознающих рецепторов формируется в процессе дифференцировки клеток;

2 – селекция лимфоцитов для устранения «опасных» для организма клонов клеток (однако риск развития аутоиммунного процессов сохраняется);

3 - наличие феномена иммунологической памяти;

4 – распознавание индивидуальных чужеродных молекул или похожих групп молекул – антигенов (существует около 106 различных антигенов);

5 - при развитии иммунного ответа в специализированных клонах лимфоцитов происходит перестройка их генов, кодирующих антигенраспознающие рецепторы, что приводит к образованию в каждой клетке рецепторов с уникальной специфичностью.

При активации каждая клетка может дать начало клону, все клетки которого будут иметь рецепторы той же специфичности.

6 - каждый антиген распознают не все лимфоциты, а только соответствующие их клоны, имеющие специфические антигенраспознающие рецепторы.

7 – способен защищать организм от агрессии изнутри – от злокачественных новообразований.

Основные свойства врожденного и адаптивного иммунитета

Характеристика	Врожденный	Адаптивный
Условия формирования	Формируется в онтогенезе вне зависимости от «запроса» - наличия чужеродного агента	Формируется в ответ на «запрос» - поступление чужеродного агента
Объект распознавания	Группы чужеродных молекул, связанных с патогенностью микроорганизмов	Индивидуальные молекулы (антигены)
Эффекторные клетки	Миелоидные (моноциты, макрофаги, гранулоциты, нейтрофилы) NK-клетки	Лимфоидные (В- и Т-лимфоциты)
Тип реагирования популяции клеток	Общий или групповой, заложенный генетически в организме вне зависимости от наличия патогена	Реакция на антиген в виде выработки клонов, реагирующих с этим антигеном
Время реализации эффекта	Немедленно	Требует времени (адаптивный иммунный ответ)
Распознаваемые молекулы	Образы патогенности (паттерны), стресс-молекулы	Конкретный антиген
Чем распознает (распознающие рецепторы)	Патогенраспознающие рецепторы (ПРР=PRR)	Антигенраспознающие рецепторы (В-клеточные=BCR и Т-клеточные=TCR)
Распознающие рецепторы	TLR, NLR, CLR, RIG, DAO, Scavenger-рецепторы, растворимые рецепторы	BCR (на В-клетках), TCR-γδ (на γδТ-клетках), TCR-αβ (на αβТ-клетках)
Распределение на клетках	Все клетки в популяции экспрессируют одинаковые рецепторы	Клональное – по отдельным клонам клеток
Угроза аутоагрессии (способность разрушать собственные клетки в организме)	Минимальная (не способны распознавать собственные молекулы организма)	Реальная (способны реагировать на собственные молекулы и вызывать повреждение организма человека)
Наличие иммунологической памяти	Отсутствует (каждый раз реакции на внедрение чужеродных молекул развиваются как впервые)	Формируются клоны клеток, сохраняющие память о предыдущей встрече с антигеном, что позволяет им реагировать на повторную встречу значительно быстрее

Молекулы-мишени иммунитета:

• Образы патогенности или патогенассоциированные молекулярные паттерны (РAMP – Pathogen-associated molecular patterns) – группы молекул, отсутствующие в организме-хозяине, но характерные для патогенов (вирусов, бактерий, грибов, простейших, паразитов). РАМР являются знаками опасности, универсальным сигналом о проникновении в организм не просто чужеродного, но биологически агрессивного агента. Рецепторы для РАМР – паттерн(патоген)распознающие рецепторы позволяют распознавать все возможные типы патогенов.

• Антигены – высокомолекулярные соединения, способные специфически стимулировать иммунокомпетентные лимфоциты. Распознаются антигенспецифическими рецептора-ми, представленными на лимфоцитах.

• Стрессорные молекулы – собственные молекулы организма, экспрессируемые на мембране клеток человека при клеточном стрессе и сигнализирующие об опасности эндогенного происхождения (любое повреждение). Они распознаются рецепторами некоторых разновидностей лимфоцитов (естественные киллеры - NK-клетки, γδТ-лимфоциты). Они занимают промежуточное положение между врожденным и адаптивным иммунитетом.

Родственную группу молекул образуют образы опасности (DАМР-danger-associated molecular paterns) – эндогенные молекулы, сигнализирующие о любом повреждающем воздействии (температурном, лучевом, инфекционном и др.). Некоторые образы опасности (белки теплового шока) распознаются ПРР.

DАМР – это эндогенные эквиваленты РАМР.

Механизмы врожденного иммунитета:

1. Анатомо-физиологические механизмы (барьерная и выделительная функции, воспаление и т. д.)

2. Нормальная микрофлора

3. Гуморальные факторы (лизоцим, бета-лизины, комплемент, интерфероны, фибронектин, белки острой фазы, естественные или нормальныые антитела)

4. Клеточные факторы (фагоцитоз и естественная клеточная цитотоксичность)

Анатомо-физиологические механизмы:

1.Защитная функция кожи.

2.Защитная функция слизистых оболочек.

3. Барьерная функция органов и тканей.

4. Выделительная функция.

5. Температурная реакция.

Нормальная микробиота и иммунная система.

• У человека 10¹³ своих клеток и 10¹⁴ клеток различных микроорганизмов = 100 триллионов (на 1 клетку приходится 10 микробов) более 1000 видов

• Суммарный геном нормальной микробиоты содержит в 100 раз больше генов, чем геном человека

• Масса нормальной микробиоты составляет от 2 до 8 кг

• 99,9% составляет микробиота толстого кишечника

Функции эпителия

1. Разделительная (предотвращает контакт фагоцитов и НМ)

2. Иммунорегуляторная: -Участие в создании микроокружения богатого TGF-β, RA и TSLP – индукция Th2 Tregs

3. Сигнальная -оповещает -привлекает (хемокины)

-активирует (провоспалительные цитокины) клетки врожденного иммунитета о появлении патогенов

Эпителий является не только барьером, но и активным участником врожденного иммунитета.

Нормальная микрофлора

Функции нормальной микрофлоры кишечника:

4. Колонизационная резистентность,

5. Иммуномодулирующая функция,

6. Детоксикационная деятельность,

7. Витаминообразующая функция,

8. Переваривание и всасывание пищи,

9. Регуляция моторной деятельности кишечника.

Гуморальные механизмы

1. Лизоцим

2. Бета-лизин

3. Нормальные антитела

4. Система интерферонов

5. Система комплемента

Нормальные антитела или конститутивные иммуноглобулины

• существуют в крови и других жидкостях до встречи с антигеном,

• относятся к IgG, реже к IgА и IgМ,

• способны связывать множество патогенов (экзогенных и ауто АГ)

• мишенями для нормальных Ig могут быть другие молекулы:

- другие Ig,

- ТСR,

- молекулы CD4, CD5, HLA-I,

- рецепторы к Fc-фрагментам IgG и др.

Функции нормальных антител:

1. «первая линия обороны» против инфекций;

2. удаление из организма отживших клеток и продуктов катаболизма;

3. представление АГ для Т-лимфоцитов;

4. поддержание гомеостаза аутоиммунной реактивности;

5. противовоспалительное действие (нейтрализация суперантигенов, индукция синтеза противо-воспалительных цитокинов, снижение комплементзависимого повреждения тканей и др.).

Выделяют 2 разновидности нормальных антител: