6. Нарушение обмена пуринов: нервно- артритический диатез

Нервно-артритический диатез — аномалия конституции, в основе которой лежат нарушения пуринового обмена с избыточным образованием мочевой кислоты и ее предшественников, неустойчивость углеводного и жирового обмена и особенности функционирования нервной системы. Основное значение имеют повышенный синтез мочевой кислоты и пуринов, сниженная способность печени к метаболизму этих веществ, нарушение обмена белков, жиров и углеводов. Эти изменения обусловливают склонность к кетоацидозу и рвоте.

Синдром Лёша — Нихена — наследственное заболевание, характеризующееся увеличением синтеза мочевой кислоты (у детей) вызванное дефектом ферментагипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, который катализирует реутилизацию гуанина и гипоксантина — в результате образуется большее количествоксантина и, следовательно, мочевой кислоты.  Наследственная болезнь обмена веществ, обусловленная дефицитом фермента гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы (КФ 2.4.2.8), проявляющаяся умственной отсталостью, хореоатетозом, приступами агрессивного поведения с самоповреждением, повышенным содержанием мочевой кислоты в моче. Ген, кодирующий гипоксантин-фосфорибозилтрансферазу, расположен в X-хромосоме. Заболевание наследуется как моногенный рецессивный X-сцепленный признак.

Гиперурикемия, подагра. Мононуклеотиды теряют фосфатный остаток гидролитически под действием фосфатаз илинуклеотидаз с образованием нуклеозидов. Дальнейшие превращения в мочевую кислоту сопровождаются гидролитическим дезаминированием с участием аденозиндезаминазы или гуаназы и отщеплением рибозы, которое ускоряетсяпуриннуклеозидфосфорилазой (рис. 10.4).

Рис. 10.4. Катаболизм пуриновых нуклеотидов. Образование мочевой кислоты.

Мононуклеотиды под действием фосфатаз или нуклеотидаз теряют фосфатный остаток и превращаются в нуклеозиды. Аденозин дезаминируется, отщепляет рибозу и образует гипоксантин. Гуанозин в результате сходных реакций превращается в ксантин. Под действием ксантиноксидазы гипоксантин и ксантин окисляются в мочевую кислоту

Последние стадии процесса катализирует фермент ксантиноксидаза, участвующая в превращении азотистых оснований в конечный продукт. Она окисляет гипоксантин в ксантин и ксантин в мочевую кислоту с участием молекулярного кислорода. Образование мочевой кислоты происходит главным образом в печени и кишечнике. У человека мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуринов и выводится из организма с мочой и немного через кишечник.

В норме содержание мочевой кислоты в сыворотке крови составляет 0,15-0,47 ммоль/л, или 3-7 мг/дл, а в суточной моче - 400-600 мг/дл.

Частым нарушением катаболизма пуринов является гиперурикемия, которая возникает, когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму.

На фоне гиперурикемии развивается подагра - заболевание, при котором мочевая кислота и ураты из-за плохой растворимости начинают кристаллизоваться и откладываться в суставных хрящах, связках и мягких тканях с образованием подагрических узлов или тофусов, вызывая воспаление суставов и почечнокаменную болезнь. Подагрой страдает от 0,3 до 1,7% населения земного шара. У мужчин сывороточный фонд уратов в 2 раза выше, чем у женщин, поэтому они болеют подагрой в 20 раз чаще, чем женщины.

Заболевание генетически детерминировано и вызвано:

•  дефектами ФРДФ-синтетазы, связанными с гиперактивацией фермента, либо его устойчивостью к ингибированию конечными продуктами синтеза;

•  частичной потерей активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, которая обеспечивает повторное использование пуринов.

При полной потере активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы развивается тяжелая форма гиперурикемии -синдром Леша-Нихена, при котором наблюдаются неврологические и психические отклонения. В первые месяцы жизни детей неврологические расстройства еще не наблюдаются, но на пеленках обнаруживаются розовые и оранжевые пятна, вызванные повреждением мочевыводящих путей кристаллами мочевой кислоты. Болезнь наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, и встречается только у мальчиков.

Лечат подагру диетой, ограничивающей потребление мясных продуктов, и аллопуринолом - структурным аналогом гипоксантина. Ксантиноксидаза окисляет препарат в оксипуринол, который прочно связывается с активным центром фермента и останавливает катаболизм пуринов на стадии гипоксантина, который в 10 раз лучше растворим в жидкостях организма, чем мочевая кислота.