4. Ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов. Недостаточность аденозин-деаминазы.

Первичный аутосомно-рецессивный комбинированный иммунодефицит развивается в результате дефекта гена важнейшего для клеток иммунной системы фермента — аденозиндезаминазы (АДА). Данная группа фенотипически похожих генетических дефектов включает точечные мутации и делеции в пределах гена, кодирующего АДА. Этот ген расположен на длинном плече хромосомы 20, в локусе ql2-13.1. В отсутствие АДА токсичные метаболиты пуринового обмена (дАТФ) и метилирования (S-аденозил-гомоцистеин) накапливаются внутри клетки и тормозят пролиферацию. В результате нарушается функция Т- и В-лимфоцитов. Накопление дАТФ происходит также в эритроцитах. В плазме повышается концентрация аденозина и дезоксиаденозина. Клиническая картина зависит от возраста, в котором произошла манифестация заболевания (ранняя и поздняя манифестация). Для ранней манифестации характерно появление к 2-3-месячному возрасту повторных респираторных инфекций, диареи, отставание в развитии, а также наличие множественных дефектов костей (хондродисплазия), затрагивающих костно-хрящевые соединения, апофизы подвздошных костей и тела позвонков. Рентгенологически эти изменения визуализируются как феномен «кость в кости». При позднем начале заболевания в возрасте от 2 до 15 лет у детей развиваются повторные пневмонии, вызванные S. pneumoniae, сепсис, заболевания аутоиммунной природы (сахарный диабет, тиреоидит, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения). У взрослых больных часто рецидивирует герпетическая инфекция.

Иммунные состояния при недостаточности пуриннуклеозидфосфорилазы.

Аутосомно-рецессивное заболевание, которое развивается в результате дефекта гена, кодирующего фермент пуриннуклеозидфосфорилазу и находящегося на хромосоме 14 (локус ql3.1). Они поражаются в большей степени, чем В-лимфоциты. В сыворотке крови накапливаются инозин, гуанозин, которые выделяются с мочой. Содержание сывороточных иммуноглобулинов чаше в пределах нормы или несколько повышено. У больных с недостаточностью пуриннуклеозидфосфорилазы, как и при дефиците АДА, выявляют выраженную лимфопению (до 500 клеток в 1 мкл). Активность Т-лимфоцитов снижена, но поддерживается на минимальном уровне и с течением времени может меняться. Клинические проявления заболевания могут развиваться и в первый год жизни, и в более позднем возрасте. Характерны рецидивирующие вирусно-бактериальные инфекции, поражающие органы дыхания, ЛОР-органы, мочевыделительную систему. У 2/3 пациентов выявляют неврологическую симптоматику в виде спастических нарушений: диплегию, тетрапарез, атаксию, тремор, гипер- или гипотонию, а также задержку умственного развития. В некоторых случаях обнаруживают аутоиммунные расстройства, в частности аутоиммунную гемолитическую анемию, идиопатическую тромбоцитопению, СКВ. Возможно появление лимфомы.

Диагностика:

• исследование активности фермента в лизате эритроцитов (спектрофотометрия, радиохимический анализ);

• определение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови (снижено);

• определение содержания инозина и гуанозина в сыворотке крови; определение содержания инозина, гуанозина, дезоксиинозина и дезоксигуанозина в моче;

• пренатальная диагностика путем исследования активности пуриннуклеозидфосфорилазы и наличия мутации его гена в ворсинках хориона и амниотических клетках

Септический гранулемотоз

Септический гранулематоз у детей, связанный с качественной дисфункцией полинуклеаров и моноцитов, характеризуется рецидивирующими бактериальными инфекциями, начинающимися чаще всего в течение первых 2 лет жизни. Измененные пролинуклеары и моноциты у таких больных нормально фагоцитируют бактерии, но не осуществляют свою бактерицидную функцию в отношении каталазоположительных микроорганизмов (золотистый стафилококк и др.); их способность продуцировать перекись водорода очень ограничена. Диагноз основывается на полном отсутствии восстановления нитротетразолия голубого (NBT) циркулирующими полинуклеарами. Проба с NBT после фагоцитоза in vitro и, если нужно, бактерицидная проба in vitro необходимы для подтверждения диагноза. Помимо гнойного лимфангоита, характерного для септического гранулематоза, инфекционные поражения локализуются предпочтительно в легких, печени, костях и коже. Гепатоспленомегалия почти постоянна и отражает развитие множественных гранулем. Образование гранулем, вероятно, является следствием трансформации фагоцитарных клеток, в которых персистируют микроорганизмы, в клетки эпителиоидные и многоядерные, которые и образуют гранулему. Последние могут сливаться и нагнаиваться. Локализация абсцесса может быть уточнена с помощью радиоизотопного исследования или эхотомографии.