2.4.7.2 Глюкагон

Глюкагон – 29-членний одноланцюговий поліпептид (мол. маса 3485), що складається з 29 амінокислотних залишків.

Утворюється у α-клітинах острівкового апарату підшлункової залози, а також у шлунково-кишковому тракті й виконує важливу роль насамперед у регуляції вуглеводного й жирового обміну.

Фізіологічні ефекти глюкагону, як правило, протилежні ефектам інсуліну. Якщо інсулін сприяє накопиченню енергетичних субстратів, стимулюючи глікогенез, ліпогенез і синтез білка, то глюкагон, стимулюючи глікогеноліз і ліполіз, викликає швидку мобілізацію джерел потенційної енергії з утворенням глюкози й жирних кислот відповідно. Глюкагон - найбільш активний стимулятор глюконеогенезу; крім того, він володіє й кетогенною дією.

Печінка – основна мішень глюкагону. Зв'язуючись зі своїми рецепторами на плазматичній мембрані гепатоцитів, глюкагон активує аденілатциклазу. Генеруємий при цьому цАМР у свою чергу активує фосфорілазу, що прискорює розпад глікогену, а одночасне інгібування гликогенсинтетази гальмує утворення останнього. Для цього ефекту характерна й гормональна, і тканинна специфічність: глюкагон не впливає на глікогеноліз у м'язах, а адреналін активний і в м'язах і в печінці.

Підвищений вміст цАМР індукує синтез ряду ферментів глюконеогенезу, стимулюючи перетворення амінокислот у глюкозу. Глюкагон опосередковано через цАМР підвищує швидкість транскрипції ключового ферменту глюконеогенезу.

Сумарний ефект глюкагону в печінці зводиться до підвищеного утворення глюкози. Оскільки більша її частина залишає печінку, концентрація глюкози в крові під впливом глюкагону підвищується.

Глюкагон – потужний ліполітичний агент. Підвищуючи вміст цАМР в адіпоцитах, він активує гормон-чутливу ліпазу. Жирні кислоти, що утворюються при цьому у великій кількості, можуть використовуватися як джерела енергії або перетворюються в кетонові тіла (ацетоацетат і β-гідроксимасляну кислоту). Це важливий аспект метаболізму при діабеті, оскільки при інсуліновій недостатності вміст глюкагону завжди підвищений.

Біосинтез і метаболізм. Глюкагон синтезується у вигляді великого попередника – проглюкагону (мол. маса близько 9 000). Виявлено й більші молекули, однак не зрозуміло, чи є вони попередниками глюкагону або близькоспорідненими пептидами. Лише 30-40% імунореактивного "глюкагону" у плазмі доводиться на частку панкреатичного глюкагону. Інша частина – це великі молекули, позбавлені біологічної активності. Період напівжиття глюкагону малий (близько 5 хв.).

Інактивація цього гормону відбувається в печінці під дією ферменту, що, розщеплюючи зв'язок між Ser-2 і Gln- 3, видаляє з N-кінця дві амінокислоти. Печінка – перший бар'єр на шляху секретуємого глюкагону, і, оскільки вона швидко інактивує цей гормон, вміст його в крові ворітної вени набагато вище, ніж у периферичній крові.

Регуляція секреції. Секреція глюкагону пригнічується глюкозою – ефект, що підкреслює протилежну метаболічну роль глюкагону й інсуліну. Чи пригнічує глюкоза секрецію глюкагону безпосередньо або її інгібуючий ефект опосередковується дією інсуліну або ІПФР-1, не відомо, оскільки секрецію обох останніх гормонів інгібує вивільнення глюкагону. На його секрецію впливають і багато інших сполук, включаючи амінокислоти, жирні кислоти й кетонові тіла, гормони шлунково-кишкового тракту й нейромедіатори.