3. Відносна безплідність. Роль імуногенетичних особливостей батьків при безплідності

У деяких випадках безплідність у шлюбі спостерігають за відсутності всіх вищевказаних причин і класифікують як безплідність неясного генезу. Однак під час детального вивчення з'ясовують, що вона спричинена імуногенетичними факторами, а саме особливостями НLА-фенотипів подружжя. Отже, таку безплідність також варто розглядати як імунозалежну.

На практиці лікар-імунолог зобов'язаний запідозрити імуногенетичну природу як безплідності І (відсутність зачаття), так і безплідності II (наявність не менше трьох мимовільних абортів) за відсутності всіх вищевказаних причин: ВІД і гормональних розладів у дружини, АСАТ у подружжя. У цих випадках можна спостерігати значне відхилення в ступені гістосумісності за системою НLА між бездітними парами порівняно з фертильними.

Для фертильних пар звичайно характерний низький або середній ступінь гістосумісності – 1-2 ідентичні антигени системи НLА класу І (не більше), у той час як для розглянутої імунозалежної безплідності характерне його підвищення (3 ідентичних антигени системи НLА або 2 ідентичних плюс наявність подібних, тобто таких, що перехресно реагують). За своєю суттю така безплідність у шлюбі носить відносний характер, тому що в разі зміни статевого партнера чоловік і жінка можуть стати фертильними.

Ступінь гістосумісності подружжя виявляють шляхом порівняння НLА-фенотипів. НLА-фенотип визначають методом типування лімфоцитів периферійної крові за допомогою мікролімфоцито-токсичного тесту на панелі типувальних НLА-сироваток. Кожна сироватка містить антитіла до певного антигену системи НLА. Продуцентами НLА-активних сироваток є жінки, які неодноразово вагітніли, і жінки, які багато народжували, імунізовані антигенами системи НLА плода в процесі вагітності і пологів.

На практиці в Україні найчастіше визначають НLА-фенотип чоловіка і дружини за антигенами І класу – класичними антигенами локусів А й В. Ступінь гістосумісності характеризують індексом гісто­сумісності (ІГ), що виражається у відсотках: при одному ідентичному антигені системи НLА ІГ становить 25 %, при двох – 50 %, при трьох – 75 % (більш високий ступінь гістосумісності встановити не вдавалося через великий поліморфізм НLА-системи).

Подібність антигенів системи НLА полягає в аналогічній послідовності амінокислотних залишків у ділянках важких ланцюгів. Чим довші ці ділянки, тим більшою є подібність антигенів. За цим принципом такі антигени об'єднано в групи, названо кросреактивними групами (крег).

Нижче наведено основні групи кросреагуючих антигенів:

За локусом НLА-А: А3-А11; А2-А28; А23-А24; А30-А31; А10-А34; А25-А26.

За локусом НLА-В: В5-В35; В7-В27-В22; В40-В41; В8-В14; В13-В40; В38-В39; В12-В21.

Установлено, що антигени із сильними перехресними реакціями збільшують індекс гістосумісності на 20%, а із середніми – на 10 %.

Таким чином, на противагу алотрансплантації органів, успішне відтворення виду можливе за достатніх генетичних відмінностей між чоловіком і дружиною за антигенами гістосумісності системи НLА. У разі подібності НLА-фенотипів батька і матері не формується обов'язкова і достатня ізосенсибілізація вагітної до НLА -гаплотипу чоловіка, тому відсутня база для індукції гуморальних і клітинних супресорних факторів, необхідних для благополучного виношування плода.

Анти-НLА-активні сироватки, що містять антитіла до антигенів НLА, про які згадувалося вище, є результатом ізосенсибілізації жінок НLА-антигенами плода (чоловіка) у процесі нормальних вагітності і пологів.

Механізми ізосенсибілізації, їх взаємозв'язок із НLА та TLХ

Імунний супресорний механізм у період вагітності розвивається за рахунок ініціації імунної відповіді Тh2, що скеровують імунну реакцію гуморальним шляхом і синтезують протизапальний 1Л-10, який інгібує прозапальні цитокіни – ІЛ-1 і ІЛ-2, γ-ІНФ і ФНП-α. Це забезпечує захист заплідненої яйцеклітини, а потім плідного яйця від руйнівного впливу імунної системи матері.

Для того щоб імуносупресорні механізми "вмикалися" після запліднення яйцеклітини і розвивалися далі, необхідним є початкове розпізнавання чужорідних антигенів статевого партнера жінки, тобто, розвиток ізосенсибілізації до них. Установлено, що ізосенсибілізація можлива за достатніх відмінностей між статевими партнерами за антигенами системи НLА. Останні, як уже вказувалося, потрапляють до організму жінки двома шляхами: а) унаслідок їх сорбції на 50% сперматозоїдів; б) із лімфоцитами і лейкоцитами, які завжди присутні в спермі.

Завдяки цьому відбувається інтравагінальна імунізація жінки антигенами системи НLА чоловіка.

Індуковані імунізацією анти-НLА-антитіла є цитотоксинами Однак вони не пошкоджують систему мати-плід, тому що in situ в плаценті є фактори, що інактивують С3-конвертазу. Цього механізму дотримують навіть за високого титру антитіл у жінок-продуцентів анти-НLА-антитіл.

Установлена на практиці доцільність гістонесумісності по­дружжя за НLА була б незрозумілою, якби не було доведено, що ізосенсибілізація жінки здійснюється також завдяки наявності в спермі ТLХ – трофобласт-лімфоциткросреагуючого антигену.

Для цього антигену характерна наявність перехресних антигенних детермінант на лімфоцитах чоловіка і на трофобласті вагітної, що мас велике значення для розвитку нормальних взаємовідношень у систем: мати-плід. Як уже згадувалося, ізосенсибілізація до ТLХ призводить до синтезу в процесі вагітності блокувальних IgG₁ проти специфічних антигенів трофобласта. Їх фіксація відбувається за рахунок експресії на клітинах трофобласта рецепторів до Fс-фрагмента IgG. Помічено, що даний захисний механізм недосконалий за недостатньої гістонесумісності подружжя за НLА. Іншими словами, чим більша гістонесумісність за НLА, тим ефективнішою є ізосенсибілізація жінки до ТLХ і тим надійнішим є трофобластзахисний механізм, реалізований блокувальними IgG₁. Вважають, що антигени ТLХ, яких поки відомо 4 групи, є родинними НLА.

Припускають, що подібність подружньої пари за НLА не сприяє синтезу блокувальних антитіл і це призводить до поганої імплантації бластоцисти.

Таким чином, підвищена гістосумісність за системою НLА перешкоджає ізосенсибілізації жінки продуктами НLА-гаплотипу статевого партнера, що зумовлює недосконалість супресорних. механізмів місцевого характеру під час зачаття. У результаті можливі ураження заплідненої яйцеклітини або порушення імплантації бластоцисти в матку і її відторгнення під час наступної менструації. Недостатня ізосенсибілізація до ТLХ-антигену не сприяє повноцінному блокувальному ефекту IgG, спрямованому на клітини трофобласта. У цьому разі імунна система матері розпізнає специфічні антигени трофобласта, у зв'язку з чим може статися мимовільний аборт.

Лікування безплідності у разі підвищеної гістосумісності подружжя за НLА

1. Імунізація дружини пулом лімфоцитів чоловіка. Роблять відразу ж після закінчення менструації. Принцип полягає в тому, що лімфоцити периферійної крові чоловіка (не менше ніж 200 млн) вводять жінці внутрішньошкірно в 10-15 точок на плечі або в міжлопатковій ділянці. Імунізацію проводять протягом 2-3 циклів перед запланованою вагітністю. У разі звичного невиношування повторюють на 6-му і 12-му тижнях вагітності. Імунізація сприяє підвищенню ступеня сенсибілізації до НLА-гаплотипу чолової» і формуванню суп ресорного механізму, що захищає зиготу (плідне яйце) від цитотоксичних антитіл матері.

2. Пересадження дружині шматка шкіри чоловіка. Роблять з метою посилення супресорного ефекту при мимовільних абортах. Підсадження здійснюють як перед планованою вагітністю, так і в терміни до 6-8 тиж вагітності і повторно – до 14-15 тиж. Техніка виконання: на плечі вагітної розсікають шкіру до підшкірної жирової клітковини, формують кишеню розміром до 1,5 см; у кишеню підшивають шматок шкіри чоловіка діаметром 1,5-2 см. Приживлення шматка спостерігають протягом 2-3 тиж, потім він відривається. У цьому разі позитивного ефекту досягають завдяки додатковій ізосенсибілізації дружини НLА-антигенами чоловіка як І, так і II класу, експресованими на клітинах епітелію шматка шкіри.

В останні роки з'явилися повідомлення про лікування імунозалежної безплідності шляхом внутрішньовенного введення нормального імуноглобуліну людини.