2. Антигаметний імунний конфлікт

Традиційно імунозалежною вважають безплідність, в основі якої лежить антиспермальний конфлікт. Його наявність передбачають у тих 10-15 % безплідних пар, у яких причину безплідності встановити не вдається, тобто, у пар із безплідністю неясного генезу. Дійсно, у 5% цих подружніх пар виявляють антиспермальні антитіла (АСАТ) у секреті каналу шийки матки, еякуляті й у сироватці крові.

Сперматозоїд – алогенна для організму жінки клітина, тому мільйон сперматозоїдів, які потрапляють у піхву, могли б відразу ж «імунізувати» жінку з розвитком як гуморальних (продукція АСАТ), так і клітинних (нагромадження клону специфічних Т-кілерів) реакцій. Крім того, сперматозоїд міг би бути розпізнаний як чужорідна клітина і в організмі чоловіка, оскільки до нього не сформувалася толерантність у зв'язку з дозріванням у яєчках, «відгороджених» від імунної системи індивіда гематотестикулярним бар'єром. У нормі ці явища не розвиваються через виражену імуносупресивну власти­вість сім'яної плазми, яку вона має завдяки присутності в ній у високій концентрації простагландинів (ПГЕ₂), поліамінів (спермін і спермідин), інгібітора проліферації лімфоцитів тощо.

Важливо, що імуносупресивний ефект дають самі еякульовані сперматозоїди, які сорбують на собі інгібітор проліферації лімфоцитів, а, можливо, й інші інгібітори з сім'яної плазми. Має значення наявність на поверхні сперматозоїда SСА-антигену (скаферину), якій його вкриває і за структурою подібний до антигену піхвового слиз й слизу каналу шийки матки. SСА сорбується сперматозоїдами і сім'яних пухирців, обволікує і захищає їх від факторів місцевого імунітету в жіночих статевих органах, що забезпечує безперешкодну міграцію сперматозоїдів у них і запліднення яйцеклітини.

Індукувати антиспермальний аутоімунітет і в результаті безплід­ність можуть антигени сперматозоїдів і сім'яної плазми. Їх виявлено понад 30 (тільки в сім'яній плазмі їх 10). Вони змінюються під впливом мікробних антигенів при запальних захворюваннях репродуктивних органів чоловіка.

Специфічними для сперматозоїда є антиген акросоми – акрозин і антигени шийки матки – глікопротеїни і цитохроми. Ці антигени можуть «запускати» місцевий антиспермальний конфлікт при травмах яєчка, на що варто звертати увагу під час збору анамнезу.

На поверхні сперматозоїда виявлено антигени груп крові АВ0, хоча існує думка, що це також результат сорбції. Це ж стосується і еритроцитарних антигенів систем Rh, MNS і Р. Крім того, на сперматозоїдах людини виявлено антигени системи НLА І і II класів, які за допомогою моноклональних антитіл проявляються на більше ніж 50% клітин. За деякими даними, вони теж сорбуютьсі з сім'яної плазми.

У жінок АСАТ можуть індукуватися в процесі тривалого сімей­ного життя у відповідь на екпресовані і (або) сорбовані антигени сперматозоїда. Через наявність мікротравм статевих органів сперма­тозоїди проникають усередину тканин. За певних обставин жінка піддається імунізації сперматозоїдами. До таких обставин належать а) активація місцевого імунітету при запальних процесах; б) наявність перехресних детермінант між сперматозоїдами і збудниками раніше перенесених інфекцій; в) зниження імуносупресивних властивостей сім'яної плазми партнера; г) генетична схильність імунної системи до посиленого антитілосинтезу.

Антитіла до сперматозоїдів можуть циркулювати в крові, а також міститися в секреті слизової оболонки каналу шийки матки й інших статевих органів.

А. Антиспермальні антитіла та їх функціональні особливості

У чоловіків місцеві аутоантиспермальні антитіла містяться в сім'яній плазмі. їх представлено класами IgG і IgA. ІgМ зустрічають-ся тільки в сироватці крові. Імуноглобуліни призводять до чоловічої стерильності або внаслідок прямої дії на сперматозоїди, або у кооперації з клітинними факторами (наприклад АЗКОЦ) і посиленням фагоцитарної активності макрофагів у репродуктивних органах.

ІgG проявляють свої аглютинаційні властивості в сім'яній плазмі, якщо їх титр перевищує 1:32. За титру 1:64 сперматозоїди склеюються в еякуляті хвіст до хвоста. У деяких суб'єктів спермаглютиніни міцно фіксуються на сперматозоїдах і тому їх важко визначити в звичайному серологічному тесті. У цьому разі їх виявляють у тесті непрямої імунофлюоресценції за допомогою моноклональних антитіл.

У жінки АСАТ, крім слизу каналу шийки матки, можуть міститися в секреті маткових труб і ендометрія. АСАТ слизу каналу шийки матки аглютинують сперматозоїди головка до головки. Ці антитіла належать до класу ІgМ і IgG. Вони активні лише в присутності комплементу. Синтезовані локально антитіла відносять до класу IgG та IgA. Секреторний IgA «працює» без комплементу. Іммобілізуючи сперматозоїди за допомогою комплементу або без нього (залежно від класу імуноглобуліну), ці антитіла перешкоджають їх просуванню каналом шийки матки, а також інгібують капацитацію.

Спермаглютиніни за своєю дією малоспецифічні, більш специ­фічними є сперміммобілізини і спермцитотоксини.

Імунодіагностика. Розробка методів дослідження АСАТ дало можливість діагностувати порушення фертильності і прогнозувати результати лікування. За відсутності якоїсь іншої видимої причини безплідності наявність місцевого антиспермального конфлікту є доказом імунозалежної безплідності.

Існують якісні і кількісні тести визначення імунозалежної безплідності. Головна умова їх інформативності – проведення у день овуляції.

До якісних тестів відносять тест контакту сперми і слизу каналу шийки матки, що об'єднав у собі вивчення здатності до пенетрації сперматозоїдів і «спорідненість» до них слизу каналу шийки матки. У нормі сперматозоїди проникають у краплю слизу й активно в ній мігрують.

Кількісні імунологічні тести визначення АСАТ вимагають спеці­альної підготовки, тому тут лише коротко викладено їх методику.

Зараз для імунодіагностики безплідності застосовують тести спермаглютинації та сперміммобілізації (в останньому фактично діють і спермцитотоксини).

1. Мікроаглютинаційний тест Фріберга проводять у день ову­ляції. Як уже зазначалося, спермаглютиніни малоспецифічні. Для підвищення специфічності методу його було вдосконалено шляхом використання контролю, а також розведення біологічних середовищ крові, еякуляту, слизу каналу шийки матки, що дало змогу більш точно діагностувати імунозалежну безплідність і здійснювати контроль у динаміці. Як контроль застосовують зазначені біологічні середовища фертильної подружньої пари.

На практиці надзвичайно важливо проводити перехресні проби між біологічними середовищами безплідних і фертильних суб'єктів, тому що наявність у слизі каналу шийки матки АСАТ до спермії донора-контролю свідчить про сенсибілізацію жінки до спермато­зоїдів і інших чоловіків, а не тільки її партнера.

Тест вважають позитивним із сироваткою крові в титрі 1:32, із секретом каналу шийки матки – 1:16, із сім'яною плазмою в титрі – 1:64. У сім'яній плазмі сперматозоїди склеюються хвіст до хвоста, а в слизі каналу шийки матки – частіше головка до головки. Спермаглютиніни діють без комплементу.

2. Сперміммобілізувальний тест Ізоджіма проводять у день овуляції.

Для постановки СІТ використовують свіжоотримані слиз кана­лу шийки матки, еякулят, сироватку крові, які досліджують для визначення сироваткових стіерміммобілізинів. Як контроль викорис­товують імунну до сперматозоїдів людську сироватку, яка в присутності комплементу протягом 1 год інкубації за температури 37 іммобілізує 90% сперматозоїдів, а також нормальну людську сироватку, інактивовану протягом 30 хв за температури 56°С. Досліджувані сироватки крові чоловіка і дружини також інактивуються. Джерело комплементу – сироватка крові морської свинки. Умовою постановки досліду є нормальна сперма, тобто, коли в 1 мл міститься не менше ніж 40 млн сперматозоїдів, а їх рухомість перевищує 70%.

Облік результатів тесту проводять за кількістю рухомих сперма­тозоїдів після експозиції з досліджуваною сироваткою крові, плазмою еякулята і слизом каналу шийки матки. Показник сперміммобілізації після співвідношення контролю з дослідом буде позитивним, якщо він перебільшує 2,0.

Б. Автоімунітет до жіночих статевих клітин

Антитіла, спрямовані до антигенів прозорої зони зиготи, як і антиспермальні, є причиною безплідності, яка, цілком імовірно, зустрічається з такою самою частотою.

На яйцеклітині експресовані різні неспецифічні антигени, які також визначаються у фолікулярній рідині, і специфічні антигени, а також поверхневий антиген яйцеклітини. Виділено 2 перехресно-реагуючих і 1 видоспецифічний антиген zona pelucida.

Існує думка, що аутоантитіла до прозорої зони навіть у невисоких титрах є причиною звичного невиношування плода. Таким чином, жіночий антигаметний аутоімунітет може призводити як до відсут­ності зачаття, так і до безплідності в шлюбі в результаті звичних мимовільних абортів.

На практиці такий патогенез безплідності можна запідозрити тоді, коли неможливо з'ясувати його причину відомими методами, а імунна система жінки «схильна» за своїм профілем до формування аутоімунних реакцій (НLА-DRЗ, -В8 – як один із факторів ризику; наявність ВІД, що важко піддаються коригуванню). Мають значення травми яєчників в анамнезі, перенесені вірусні інфекції, випадки безплідності в близьких родичів по жіночій лінії.

Імунокорекція. План лікування залежить від наявності антигаметних антитіл, однак у будь-якому разі арсенал терапевтичних засобів незчисленний.

За наявності в жінки антиспермальних антитіл заходи полягають у:

1) запобіганні надходженню сперми в піхву, тобто кондомотерапії (коїтус з презервативом) протягом 3-4 міс;

2) здійсненні детоксикації за допомогою ентеросорбентів, а також крапельного вливання розчинів (реополіглюкін, поліглюкін тощо).

Тільки повторні курси лікування можуть дати позитивний результат. Аутоімунний процес до гамет (аутоантитіла до сперма­тозоїдів у чоловіків і до прозорої зони в жінок) важко піддаються лікуванню. Необхідно вдатися до імуносупресивної терапії.

Приймання ГКС як імунодепресантів необхідно контролювати гормоно- й імунограмою.

Імунореабілітація. Для лікаря важливо домогтися зникнення АСАТ й антитіл до прозорої зони під час обстеження в динаміці. Однак вірогідною ознакою імунореабілітації є вагітність.

Імунопрофілактика. Найефективніший спосіб – повсюдне активне статеве виховання підлітків із поясненням загрози безплід­ності внаслідок безладних статевих зв'язків.

В. Роль антифосфоліпідних антитіл у патогенезі мимовільних абортів

У деяких випадках причиною звичного невиношування є так званий антифосфоліпідний синдром, в основі якого лежить продукція аутоантитіл до антигенів фосфоліпідів.

Фосфоліпіди – це структури, що мають антигенні властивості, раніше відомі як «кардіоліпіни». Кардіоліпіновий антиген – фосфоліпід, який було виділено із бичачого серця.

У зв'язку зі спорідненістю між ліпідами кардіоліпіну і ліпідними гаптенами трепонем кардіоліпін звичайно використовують як антиген під час постановки серологічної реакції Вассермана для діагностики сифілісу. Необхідно пам'ятати, що в зв'язку з наявністю в сироватці обстежених антифосфоліпідних антитіл можлива псевдопозитивна реакція Вассерманна. Це пояснюють фактом «пере­хресту» антигенів. Нині, крім кардіоліпіну, ідентифіковано й інші антигенні специ­фічності фосфоліпідів – фосфатидилсерин і фосфатидилінозитол, до яких виявлено відповідні аутоантитіла. Під час вивчення патології вагітності, зумовленої вищевказаним конфліктом, цю групу анти­генів умовно позначають як «фосфоліпідний комплекс».

Підґрунтям антифосфоліпідного синдрому (АФС) є розвиток аутоімунної реакції до фосфоліпідних детермінант, наявних на мембранах тромбоцитів, клітин ендотелію судин і нервової тканини. Вперше цей синдром було описано у хворих на СЧВ і було названі «антикардіоліпіновий синдром». Пізніше було показано, що різні ознаки синдрому на тлі гіперпродукції антитіл до фосфоліпідів можуть розвиватися не лише при СЧВ, а й за відсутності вірогідно клінічних і лабораторних ознак цього захворювання. При СЧВ наявність синдрому робить перебіг хвороби тяжчим.

В акушерській патології розвиток АФС пов'язують із тромбозом судин плаценти (іноді патологічний процес обмежується тільки запальною реакцією в плаценті). Для вагітних з антифосфоліпідними антитілами характерні звичні мимовільні аборти, причому ризик загибелі плода значно підвищується зі збільшенням кількості вагітностей. У зв'язку з цим важливе значення має сімейний анамнез і особливості кожної по­передньої вагітності.

Паралельно за звичного невиношування, зумовленого анти­фосфоліпідними антитілами, можна виявляти антиядерні аутоантитіла, а також так званий вовчаковий антикоагулянт, що включає аутоантитіла до протромбіну, фактора X згортальної системи крові, α₂-глікопротеїну І. Показано, що найчастіше в разі мимовільних абортів, пов'язаних з антифосфоліпідним конфліктом, виявляють аутоантитіла до кардіоліпіну. У цьому разі АФС пропонують вважати окремим клінічним проявом. У жінок із наявністю антиядерних антитіл звичний мимовільний аборт стається в І або II триместрі, а в жінок з антифосфоліпідними антитілами – у II і III триместрі; за наявності одночасно антиядерних антитіл і антитіл до кардіоліпінів мимовільні аборти частіше спостерігають у І триместрі.

Щодо лікування таких хворих, то незначних успіхів досягається під час лікування жінок з антифосфоліпідними антитілами предні­золоном і аспірином у невисоких дозах. Останнім часом пропонують внутрішньовенно вводити нормальний імуноглобулін (сандоглобулін) із розрахунку 400 мг/кг на добу.