2. Этиология опухолей: физические и химические бластомогенные факторы, канцерогены биологической природы.

Этиология и патогенез злокачественных опухолей

Все известные экзогенные канцерогенные факторы делят на 3 основные группы:

1) химические, 2) физические (радиационные, механические), 3) биологические.

В соответствии с причинами возникли 3 теории канцерогенеза - химическая, физическая и биологическая, которые взаимодополняют друг друга. Поэтому сейчас говорят о трех группах причин, и теория опухолей называется полиэтиологической (Н.Н.Петров).

Группа химических факторов. Классификация:

1) по исходной канцерогенной активности:

- пре(о)канцерогены (не обладают канцерогенными свойствами, но приобретают их по ходу метаболических превращений в тканях в процессе окисления монооксигеназной ферментной системой, локализованной в эн­доплазматической сети гепатоцитов, альвеолоцитов, лейкоцитов и клетках др. органов. Основным действующим началом моноооксигеназной ферментной системы является цитохром Р-450- гемопротеид;

- конечные канцерогены (прямые генотоксические канцерогены) обладают исходными канцерогенными свойствами (эпоксиды, лактоны, хлорэтиламины).

2) По локализации канцерогенного эффекта:

- местного;

- отдаленного или резорбтивного;

- смешанного.

3) По числу поражаемых органов:

- моноорганные;

- полиорганные.

4) По химической природе:

- органические;

- неорганические.

5) по происхождению:

- экзогенные;

- эндогенные.

Свойства, присущие химическим канцерогенам (проканцерогенам):

1) электрофильность − способность взаимодействовать с нуклеофильными центрами макромолекулы ДНК;

2) мутагенность;

3) способность вызывать репарацию ДНК;

4) способность вызывать саркомы на месте введения;

5) короткий (часы- минуты) период полужизни.

Среди химических канцерогенов особое место занимают вещества, которые выделяются в процессе табакокурения: бензпирен, антрацен, никель, хром, мышьяк, радиоактивные вещества (в основном, полоний). Курение резко повышает вероятность развития опухолевого роста в дыхательных путях, мочевом пузыре, поджелудочной железе, печени, пищеводе, гортани и ротовой полости.

2. Физические факторы:

- избыточная солнечная радиация (электромагнитные волны с длиной 800-400 нм);

- ультрафиолетовые лучи (длина волны в диапазоне 320-280 нм). Вызывают базальноклеточный, плоскоклеточный рак и меланому открытых участков кожи головы, шеи, рук, ног, причем люди белой расы болеют чаще, чем темнокожие (наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и волосами);

- ионизирующая радиация. Известно, что врачи-рентгенологи болеют раком в 6-10 раз чаще, чем врачи остальных специальностей. Онкологические заболевания, возникшие вследствие лечебных и диагностических мероприятий с применением источников ионизирующего излучения, получили наименование ятрогенных опухолей (ятро- врач). К ним относятся:

• лейкозы у больных спондилоартрозом, подвергнутых рентгенотерапии,

• карцинома щитовидной железы вследствие приема радиоактивного изотопа йода или рентгенотерапии,

• рак молочной железы у больных туберкулезом, подвергнутых многократному рентгеновскому исследованию,

• рак, саркома, карцинома печени, желчных протоков, почек и легких, вызванных применением рентгенконтрастного вещества- торотраста, в состав которого входят радиоактивные радий, торий и мезоторий.

Огромному онкологического риску подвергаются жители "зараженных" радионуклидами территорий после аварии на ЧАЭС. Заболеваемость раком щитовидной железы у детей этих регионов выросла в 100-200 раз. Число заболевших лейкозами после атомных бомбардировок в 1945 г. над Хиросимой и Нагасаки увеличилось в 15 раз, а в группе облученных жителей гемобластозы встречались в 45 раз чаще у тех, кто получил большую дозу радиации. Частота и виды злокачественных новообразований, индуцирован­ных ионизирующими излучениями, зависят от многих факторов, в том числе от проникающей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внутреннее), органотропности радионуклидов, распределения дозы во времени - облучение острое, хроническое, дробное и т.д.

- повторные ожоги (например, ожоговый бытовой рак "кангри" у индийцев северных областей Индии или рак пищевода у людей, использующих в пищу горячие блюда и напитки).

- повторные механические травмы (например, "протезный" рак слизистой полости рта в стоматологической практике).

3. Биологические факторы.

- ДНК- содержащие онкогенные вирусы:

• вирусы группы паповавирусы Известно около 60 субклассов паповавирусы, вызывающих доброкачественные и злокачественные опухоли у человека, доброкачественные опухоли кожи, ануса, гениталий, а также назальные и параназальные, оральные, ларингеальные, конъюнктивальные; карцинома и некоторые другие доброкачественные новообразования.

• вирусы гепатита В (семейство гепадновирусов), вызывают гепатоцеллюлярную карциному

• вирусы Эпштейна- Барра (семейство герпесвирусов), вызывают лимфому Беркитта, назофарингеальный рак и В-лимфому, особенно у людей с ослабленным иммунным статусом.

- РНК-содержащие вирусы, или онкорнавирусы, или ретровирусы. наиболее распространенными в природе среди онкогенных ретровирусов являются вирусы лейкозно- саркоматозного комплекса, вызывающие саркомы и лейкозы у птиц и млекопитающих.

Наиболее часто онковирусы ставятся в связь с развитием следующих опухолей:

1. Африканская лимфома Беркитта (вызывается ДНК-содержащим вирусом Эпштейна-Барр). Опухоль распространяется в виде эндемии среди детей в странах центральной Африки.

2. Лимфолейкоз из Т-лимфоцитов, вызываемый HTLV-1 у взрослых (Human T- Leukemia Virus-1, или Т-лейкозный вирус-1 человека). Приводятся доказательства обнаружения у больных Т-клеточным лимфолейкозом антител против вируса, вызвавшего данную форму гемобластоза.

3. Саркома Капоши при СПИДе, вызываемая HTLV- 3.

4. Рак слизистой шейки матки, вызываемый вирусом простого герпе­са-2, HPV.

5. Кондилома половых органов (по сути, это доброкачественная опухоль, но при известных условиях, она может превращаться в рак).

6. Папиллома гортани.

7. Контагиозный моллюск - это опухоль, которая характеризуется множественными эпителиальными разрастаниями, напоминающими оспенные поражения.

ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онкогенеза выделяют три этапа – инициации, промоции и прогрессии (рис. 2). Канцерогенные факторы, в зависимости от того, или действуют ли они на этапе инициации или промоции, подразделяются на инициаторы, промоторы, а также полные канцерогены (действующие на обоих этапах).

Рис. 2 Этапы канцерогенеза

Этап инициации

На этапе инициации происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки. Происходит активация онкогенов и подавление антионкогенов. Реализуют свои эффекты онкобелки. Процесс инициации происходит в течение нескольких минут или часов. И хотя инициированная клетка ещё не имеет опухоле­вого фенотипа, генотип ее уже трансформирован в опухолевый. Процесс инициации необратим. Однако трансформированные клетки остаются неактивными без дополнительного стимула к пролиферации.

Этап промоции

Под действием ряда факторов-промоторов трансформированная клетка приобретает опухолевый фенотип, становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50). Формируется первичный опухолевый узел. Однако на этом этапе опухоль еще не способна к инфильтрирующему росту и метастазированию. Этап промоции обратим.

Этап прогрессии

Прогрессия заключается в дополнительных изменениях в структуре генома, постоянно происходящих из-за приобретенной генетической нестабильности. В результате формируются субклоны, наиболее приспособленные к меняющимся условиям существования, агрессивные в отношении организма хозяина. В результате их селекции происходит нарастание злокачественности опухоли, которая приобретает способность к инвазивному росту и метастазированию. Этап прогрессии является необратимым.

3. Физические канцерогенные факторы: роль ионизирующих излучений, радиоактивных изотопов, ультрафиолетовых лучей, рентгенновского излучения, термических и механических факторов. Этапы физического канцерогенеза.

Физические канцерогенные факторы.

Среди них наибольшее значение имеют различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, элементарные частицы атома - протоны, нейтроны; α-, β-частицы, γ-лучи, источником которых являются радиоактивные изотопы (Р₃₂, I₁₃₁, Sr₉₀ и др.) и др.), ультрафиолетовое излучение, а также длительное термическое воздействие и механические травмы тканей.

1. Ионизирующее излучение. Еще в средние века среди рудокопов Саксонии и Чехии отмечались случаи загадочной болезни типа «горной чахотки», и только в 1897 г. было установлено, что у шахтеров развивался рак легких. Как выяснилось позднее, руда на этих шахтах была богата радиоактивными веществами, и именно в ней Мария и Пьер Кюри обнаружили радий и полоний. В настоящее время считают, что развитие опухолей легких у шахтеров было связано с действием радия и радона. Известны случаи развития опухолей легких у работников радиевых лабораторий.

Канцерогенный эффект ионизирующей радиации стал известен уже спустя 7 лет после открытия рентгеновских лучей. В 1902 г. был описан первый случай кожного «рентгеновского» рака у человека, а в 1911 г. появилось первое сообщение о лейкозах у рентгенологов. В 1922 г. опубликованы данные о возникновении остеосарком после рентгенотерапии больных туберкулезом костей. Трагедией обернулось широкое использование в 1930-1940-х гг. в качестве контрастирующего средства для рентгенодиагностики торотраста (диоксида тория), являющегося источником α-, β- и γ-излучения. Препарат вводили 50 000 пациентов, и у большинства из них впоследствии развились карциномы печени, почек, легких, саркомы верхнечелюстной полости. Не менее трагические отдаленные последствия действия ионизирующей радиации наблюдали после взрывов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки: среди облученного населения уже спустя 5-7 лет участились случаи заболевания лейкозом, раком легких, щитовидной и молочной желез. Этиологическая роль радиации подтверждается зависимостью частоты заболеваемости от дозы, которая изменялась по мере удаления от эпицентра поражения.

Повышенной чувствительностью к действию ионизирующей радиации обладает организм плода и ребенка в первые месяцы постнатального развития. В 1950 г. появились первые сообщения о развитии опухолей щитовидной железы и лейкозов у детей, подвергавшихся в раннем детском возрасте облучению органов шеи. Вместе с тем, несмотря на абсолютную доказанность бластомогенного действия ионизирующей радиации и применяемые меры защиты, опасность воздействия на человека этого вида энергии в настоящее время не только не уменьшается, но, напротив, возрастает - увеличивается доля населения, занятого в атомной индустрии, все больше людей подвергаются воздействию ионизирующего излучения с диагностическими и лечебными целями.

Ионизирующие агенты, как и химические канцерогены, обладают исключительной политропностью действия. Они вызывают опухоли практически во всех органах и тканях, поглотивших достаточно высокую энергию облучения. При внешнем облучении опухоли возникают, как правило, в пределах облученных тканей (в этом случае чаще развиваются опухоли кожи, костей, легких, щитовидной и молочной желез). При действии радионуклидов опухоли развиваются в очагах депонирования, и их локализация зависит от тропности препарата: ⁹⁰Sr, ⁸⁹Sr, ¹⁴⁰Ba, ⁴⁵Ca вызывают опухоли костей; ¹⁴⁴Ce, ¹⁴⁰La, ¹⁴⁷Pm, ²³²Th, ¹⁹⁸Au - опухоли печени, костей, кроветворной ткани, желудка, толстой кишки. Кроме ионизирующего фактора, в генезе некоторых гормонзависимых опухолей (например, рак молочной железы) могут иметь значение эндокринные дисфункциональные нарушения.

Механизм действия ионизирующей радиации до конца не изучен, однако, по мнению большинства исследователей, в основе возникновения опухолей лежат повреждение ДНК свободными радикалами и нарушения ее репарации. Полагают также, что свободные радикалы вызывают активацию вирусов на фоне развивающейся при облучении иммунодепрессии.

2. Ультрафиолетовое излучение. Максимальным биологическим эффектом обладают ультрафиолетовые лучи (УФЛ) с длиной волны 280-320 нм. Составляя значительную часть солнечной радиации, УФЛ при длительном интенсивном действии на кожу могут быть причиной развития ее опухолей. Впервые опухоли кожи были индуцированы в эксперименте облучением прямым солнечным светом в 1928 г. У лиц, подвергающихся длительной и интенсивной инсоляции (крестьян, моряков, рыбаков) или проживающих в южных странах, частота опухолей кожи значительно выше. Кожа, содержащая большое количество пигмента, более устойчива к онкогенному действию УФЛ.

3. Термическое воздействие и механические травмы органов и тканей. Типичным примером является бытовой рак кожи, связанный с постоянным термическим повреждением тканей. Возникновение опухолей нередко ассоциируется с предшествующими переломами, огнестрельными ранениями, ожогами, длительным нахождением конкрементов в полых органах (желчном пузыре, мочевом пузыре, лоханке почки). Подобные наблюдения легли в основу гипотезы Р. Вирхова о роли хронического раздражения в генезе опухолей. Противники этой концепции обычно ссылаются на то, что массовые травмы во время мировых войн не сопровождались последующими «эпидемиями» опухолевых заболеваний, а частота возникновения опухолей на месте повреждений невысока и может быть объяснена случайным совпадением. Однако истинную частоту возникновения «посттравматических» опухолей оценить трудно, поскольку злокачественная опухоль может возникнуть через десятки лет после повреждения. Ряд исследователей полагают, что само повреждение ткани и вызываемое им воспаление не являются обязательным звеном в цепи событий, ведущих к развитию рака. Роль травмы в большей степени сводится к ее воздействию на канцерогенез, вызываемый эндогенными и экзогенными бластомогенными веществами, причем это воздействие может быть и стимулирующим, и тормозящим.

Наиболее опасны вызванные повреждением хронические воспалительные процессы, при которых сочетаются факторы, стимулирующие канцерогенез: депонирование канцерогенных веществ; длительная пролиферация клеток с нарушением их дифференцировки; изменение взаимоотношений между эпителием и стромой.

Взаимосвязь травмы и канцерогенеза остается сложной и неоднозначной. Однако, несмотря на это, повреждение тканей в генезе рака следует учитывать при формировании групп риска среди лиц с различными бытовыми и промышленными повреждениями.

Мутационный механизм химического и физического канцерогенеза:

Воздействие канцерогенного фактора

Д еполимеризация молекул ДНК

О бразование свободных групп нуклеотидов (генов)

Р екомбинация генов

" Самосборка" новой ДНК с новыми свойствами

Возникновение способности к безудержному росту клеток