10. Защитно-приспособительное и патогенное значение стресса. Стресс и «общий адаптационный синдром». Понятие о «болезнях адаптации».

Механизм положительного (адаптогенного) и негативного действия гормонов стресса

Уже в начальной стадии тревоги в паравентрикулярном ядре среднего отдела гипоталамуса увеличивается выработка кортиколиберина и гипоталамических нейропептидов (предшественников вазопрессина и окситоцина), обладающих следующими эффектами:

•  кортиколиберин активирует центр страха и тревоги, вызывает анорексию и усиливает двигательную активность, стимулирует симпатоадреналовую систему, повышает артериальное давление и увеличивает синтез АКТГ, может стимулировать лимфоцитарную продукцию эндорфинов;

•  АКТГ (АКТГ - адренокортикотропный гормон) стимулирует кору надпочечников и обладает вненадпочечниковыми эффектами: повышает синтез соматотропного гормона (СТГ), активирует липолиз, увеличивает транспорт аминокислот в мышцы, снижает распад глюкокортикоидов в печени, в результате чего удлиняется время их циркуляции в крови. В ЦНС АКТГ влияет на поведенческие реакции: усиливает тревогу и страх, подавляет половое влечение, повышает кратковременную память. Таким образом, кортиколиберин и АКТГ стимулируют центры страха и тревоги в лимбической системе, что создает характерный эмоциональный фон в начальной стадии стресса;

• Вазопрессин (в чрезвычайных ситуациях продукция этого гормона увеличивается в 200-1000 раз) задерживает воду и сохраняет объем циркулирующей крови, что важно при кровотечениях; вызывает констрикцию сосудов кожи и мышц, а в больших дозах - коронарных сосудов (в связи с чем он является фактором риска сердечно-сосудистой патологии при стрессе), усиливает распад гликогена, активирует липогенез в адипоцитах, способствуя поглощению «излишней» глюкозы и избытка жирных кислот. Последнее в какой-то мере предохраняет организм при стрессе от диабетогенного действия других стрессорных гормонов. Поведенческие эффекты действия этого гормона состоят в том, что он стимулирует память, снижает ответ ЦНС на боль. Окситоцин стимулирует иммунный ответ, обладает инсулиноподобным действием на жировую ткань (аналогично антидиуретическому гормону - АДГ). Гормоны щитовидной железы увеличивают основной обмен и способствуют развитию гипергликемии, повышают катаболизм белка, усиливают липолиз, что способствует кетоацидозу; увеличивают диурез, повышают возбудимость ЦНС и симпатической нервной системы, в результате чего могут отмечаться тахикардия и гипертония. Продукты распада тиреоидных гормонов обладают свойствами катехоламинов.

Однако основную роль в разитии стресса играют надпочечники и вырабатываемые в них гормоны.

Механизм адаптогенного действия глюкокортикоидов и катехоламинов во многом зависит от их влияния на метаболизм, сердечнососудистую, дыхательную и другие системы организма.

Метаболический эффект этих гормонов проявляется в изменении углеводного, белкового, липидного и других обменов. Его смысл заключается в мобилизации и «перекачке» энергетических ресурсов индивида в активно работающие органы: сердце, мозг, отчасти в печень, почки.

Изменения углеводного обмена. Глюкокортикоиды и катехоламины - антагонисты инсулина, они уменьшают его секрецию и эффект, в связи с этим, несмотря на гипергликемию, снижается захват глюкозы инсулинозависимыми тканями и органами (скелетные мышцы, органы желудочно-кишечного тракта, жировая ткань).

Одновременно повышается доступность глюкозы для сердца, мозга, почек, эритроцитов - их клетки имеют как инсулинозависимые, так и инсулинонезависимые системы захвата и метаболизма глюкозы. Глюкокортикоиды стимулируют процессы глюконеогенеза (синтез глюкозы из аминокислот, жирных кислот, глицерина и др.), что помогает накоплению глюкозы в печени и почках. При этом недостаток глюкозы в инсулинозависимых тканях компенсируется повышением гликогенолиза.

Изменения белкового обмена. Глюкокортикоиды увеличивают синтез белка в сердечной мышце, печени, в органах ЦНС, но одновременно снижают синтез белка и повышают его распад в коже, костях, скелетных мышцах, в лимфоидной и жировой ткани.

Изменения жирового обмена. Под влиянием глюкокортикоидов активируется липолиз, освобождая из подкожной жировой клетчатки, легких и костного мозга неэтерифицированные жирные кислоты, используемые сердечной и скелетными мышцами, а также почками как энергетические субстраты. Образующиеся при катаболизме белков и липидов аминокислоты и жирные кислоты служат источником для глюконеогенеза в печени и почках.

В экспериментах доказано, что в печени при стрессе стимулируется гликолиз, требующий большого количества глюкозы, повышается использование глюкозы в пентозофосфатном пути, что увеличивает образование НАДФН, необходимого для работы антиоксидантной системы печени в условиях активации свободнорадикального окисления при стрессе.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Повышается сосудистый тонус (вазоконстрикторный эффект), увеличивается частота пульса, становится больше сердечный выброс, увеличиваются объем циркулирующей крови, артериальное давление и скорость кровотока (например, повышаются кровенаполнение сосудов мозга и линейная скорость кровотока в них), что активизирует транспорт О₂ и субстратов к тканям.

Кроме того, выброс катехоламинов стимулирует секрецию почками ренина, участвующего в механизме развития артериальной гипертензии при стрессе.

Изменения в дыхательной системе. Адреналин расширяет бронхи и улучшает их проходимость; норадреналин вызывает констрикцию сосудов слизистой дыхательных путей и уменьшает секрецию слизи. Глюкокортикоиды оказывают пермиссивный эффект на бронхолитическое действие катехоламинов. Результатом их совместного действия являются гипервентиляция и повышение образования сурфактанта, облегчающего расправление альвеол и повышающего эффективность внешнего дыхания.

Изменения в системе крови и иммунной системе. При избытке глюкокортикоидов активируются эритропоэз и тромбоцитопоэз, увеличивается число нейтрофилов, моно- и лимфоцитопоэз при этом угнетаются. В крови развивается лимфопения, а также эозинопения, что приводит к угнетению клеточного и гуморального иммунитета; подавляется фагоцитоз, снижается синтез реагиновых антител, уменьшается продукция цитокинов (IFN, TNF, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов).

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с тем, что они стабилизируют мембраны клеток и клеточных органелл, снижают проницаемость сосудистых стенок, тормозят выход из клеток медиаторов воспаления, стимулируют антиоксидантные системы, инактивируют ферменты арахидонового каскада (снижая образование простагландинов и лейкотриенов), ингибируют экспрессию молекул межклеточной адгезии, что угнетает эмиграцию лейкоцитов из сосудов в очаг воспаления. Под действием глюкокортикоидов снижается активность NO-синтазы и таким образом уменьшаются зависящие от оксида азота релаксация и проницаемость сосудистой стенки, а также альтерация тканей.

Являясь антипиретиками, глюкокортикоиды препятствуют развитию лихорадки.

Важным компонентом противовоспалительного действия указанных гормонов является их способность индуцировать в активированных лимфоцитах и эозинофилах эндонуклеазы, вызывая апоптоз этих клеток. В результате из организма удаляются активированные антигенами лимфоциты, что подавляет деструктивный компонент иммунного ответа. В экспериментах при ингибировании данного эффекта крысы умирали от разлитого воспаления, индуцированного цитокинами лимфоцитов.

Клиническое применение адаптивных гормонов - природных глюкокортикоидов (кортизол, кортизон) и их синтетических производных (преднизолон, дексаметазон) - произвело революцию в трансплантации органов и тканей, шоковых состояний, в хирургической практике, аллергологии и иммунологии, лечении ревматоидного артрита. Однако их применение уменьшает не только альтерацию и отек при воспалении, но и пролиферацию и коллагенообразование, при избытке этих гормонов ухудшается заживление ран и эрозий. Длительное воздействие глюкокортикоидов может вызвать вторичный иммунодефицит. Отрицательные последствия их избыточной продукции становятся особенно значимыми в условиях хронического стресса, что приводит к развитию болезней адаптации.

Защитная роль общего адаптационного синдрома заключается в формировании неспецифической резистентности организма к патогенным агентам независимо от их природы.

Совокупность таких стереотипных неспецифических реакций, как гиперемия, фагоцитарная инфильтрация, тромбоз капилляров и др. в очаге повреждения (ожог, механическая травма и др.) Г. Селье назвал «местным адаптационным синдромом». Для него характерны выраженные изменения в месте действия стрессора. Местный адаптационный синдром имеет те же стадии, что и общий, но проявляется главным образом в виде воспаления. Его выраженность в значительной степени зависит от общей способности организма к адаптации.

Поскольку сила воздействия стрессоров на организм различна, также варьирует степень выраженности вызванных ими изменений. В связи с этим Г. Селье предложил различать эустресс и дистресс. Эустресс - это состояние напряжения адаптационных резервов организма (адаптационной энергии, по Г. Селье), вызванное раздражителями умеренной силы, которое, по сути, является физиологическим состоянием, ибо человек непрерывно подвергается воздействиям изменяющихся условий природной и социальной среды. Более того, эустресс тренирует и укрепляет адаптационные системы организма, т. е. необходим для поддержания высокого уровня здоровья.

Сильные и продолжительные стрессорные воздействия вызывают состояние дистресса, исходом которого могут быть выздоровление, возникновение хронического заболевания или же смерть. Выраженность стрессорных повреждений зависит не только от интенсивности действия стрессоров, но также от генетически детерминированной или приобретенной резистентности к стрессорной ситуации, которая может быть изменена направленными воздействиями извне.

Механизмы стрессорных повреждений и развитие «стресс-болезней»

Один из таких механизмов можно представить следующим образом. Известно, что глюкокортикоиды необходимы для развертывания иммунологических механизмов защиты организма (образование антител, фагоцитоз и др.). Однако если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортикоидов окажется чрезмерной, они будут угнетать эти же механизмы, подавят развитие неспецифических защитных реакций (воспаление), и тогда попавшие в организм микроорганизмы получат возможность беспрепятственно размножаться, что может привести к сепсису.

Современными исследованиями показано, что на клеточном уровне неизбежными компонентами стресса являются:

•  активация свободнорадикального и перекисного окисления липидов и белков, индуцируемая высокими концентрациями катехоламинов (оксидативный стресс);

•  повреждение или структурно-функциональная модификация клеточных мембран и органелл образующимися в избытке свободными радикалами (клеточный стресс);

•  дестабилизация лизосомальных мембран и высвобождение протеолитических ферментов в цитоплазму и плазму крови и как результат - ферментемия;

•  образование митохондриальных пор с выходом из митохондрий их содержимого и др.

В третьей стадии употреблять термин «общий адаптационный синдром» представляется не вполне уместным. Следует подчеркнуть, что наступление дистресса, или стадии истощения, возникает только при действии раздражителей, превышающих функциональные ресурсы нейроэндокринного аппарата.

В своем труде «Очерки об адаптационном синдроме» Г. Селье пишет о неоптимальности адаптаций вообще и стрессорной адаптации в частности. Он указывает на потенциальную патогенность стресса и вводит понятие болезней адаптации. Этот термин нельзя признать удачным, поскольку «адаптацией» заболеть нельзя, хотя сам факт такой патологии не вызывает сомнений. Г. Селье использовал и более удачное название для нее - «стресс-болезни» (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, иммунодефициты, онкозаболевания, ожирение, сахарный диабет, остеохондроз, артриты, воспалительные изменения в тканях глаза, гипертоническая болезнь, импотенция, бесплодие и др.).

Стресс-болезни появляются, когда приспособительная реакция организма становится неадекватной и выступает в роли патогенного фактора. Например, избыток стероидных гормонов при частых и интенсивных стрессах может способствовать возникновению поражений желудочно-кишечного тракта (стероидная язва). Экспериментально доказано, что стресс ускоряет рост новообразований, повышает частоту метастазирования, улучшает перевиваемость опухолей. Кроме того, хронический стресс вызывает нервно-психические расстройства (депрессию, тревогу, утомляемость и т.д.).

У людей с функциональной недостаточностью гипоталамогипофизарной или симпатоадреналовой системы стадия резистентности может отсутствовать, тогда возможно быстрое наступление дистресса. К развитию «стрессовых болезней» может привести и нарушение взаимоотношений двигательного и вегетативного аппарата. Современный человек - существо социальное, он (в отличие от древних предков) сдерживает свои эмоции, не проявляет двигательных реакций в ответ на стрессор (бегство, нападение и др.).

В настоящее время российскими медиками описана роль эмоционального стресса в развитии соматических и психических заболеваний у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, особенно эти нарушения были выражены при длительном, интенсивном стрессе. Интересно, что американские эпидемиологи обнаружили наибольший уровень стресса и частоту болезней адаптации у индивидов, чьи амбиции не соответствовали их социальному или профессиональному статусу. И напротив, плодотворная деятельность в соответствии со способностями и уровнем притязаний человека препятствовала дистрессу.

Механизмы, переводящие организм из фазы сопротивления в фазу истощения, до сих пор до конца не выяснены.

Г. Селье рассматривал стресс-болезни как результат функциональной недостаточности коры надпочечников и нарушения равновесия между провоспалительными (альдостерон, дезоксикортикостерон) и противовоспалительными кортикостероидами (кортизол, кортикостерон). Следует отметить, что в сущности все эти заболевания связаны с расстройством тех органов и тканей, которые во время стресса оказываются в «метаболическом проигрыше».

Особенно высока патогенность хронического стресса для лиц с недостаточностью стресс-лимитирующих систем, гипокортицизмом, синдромом хронической усталости, гипофизарной недостаточностью. Например, опасность длительного отрицательного эмоционального состояния заключается в том, что сформировавшийся в ЦНС генератор патологически усиленного возбуждения нейрогуморальным путем начинает оказывать непрерывные нисходящие влияния на соматовисцеральные функции. Если при кратковременных стресс-реакциях измененные функции быстро возвращаются к исходному уровню, то в условиях хронического стресса длительные перегрузки приводят к необратимым изменениям в отдельных звеньях саморегуляции какой-либо функции. Выход из строя того или иного органа и развитие соответствующего заболевания обусловлены генетической предрасположенностью и избирательным вовлечением их в патологический процесс.

Клинические наблюдения и экспериментальные данные показывают, что развитие эмоционального стресса в конфликтной ситуации у разных индивидуумов может идти различными путями. В тех случаях, когда имеются генетические или приобретенные механизмы устойчивости, стресс не приводит ни к церебральным, ни к соматовисцеральным нарушениям. В других случаях могут развиваться нарушения деятельности ЦНС в форме неврозов либо висцеральные нарушения в форме ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, поражений желудочно-кишечного тракта и т.д. Иногда может наблюдаться сочетанное нарушение церебральных и висцеральных функций.

Системы естественной профилактики стрессорных повреждений

Многочисленные эксперименты последних десятилетий показали, что процесс адаптации к повторяющемуся воздействию стрессоров сопровождается уменьшением реакций гипофизарноадреналовой системы при сохранении ее повышенной фоновой активности. Это не связано с истощением функциональных возможностей надпочечников.

В основе подобной адаптации лежит активация нейроэндокринных механизмов, ограничивающих чрезмерное возбуждение высших адренергических центров и выход рилизинг-факторов, которые стимулируют секрецию АКТГ. Таким образом, предотвращается увеличение содержания катехоламинов и кортикостерона в крови, действующих на органы-мишени, и уменьшается вероятность стрессорных повреждений. Выяснилось, что сами кортикостероиды через рецепторы гиппокампа частично тормозят вышеуказанные механизмы стимуляции. Однако роль «основных ограничителей» выполняют центральная и периферическая стресслимитирующие системы.

Центральная система включает следующие составляющие:

1. ГАМКергическая система: γ-аминомасляная кислота (ГАМК), образующаяся из глутамата, - это тормозной медиатор в стрессреализующих системах гипоталамуса, вместе со своим метаболитом - γ-оксимасляной кислотой (ГОМК) тормозит чрезмерное возбуждение адренергической и гипофизарно-адреналовой систем (представлена почти в 60% синапсов ЦНС). Следует отметить, что метаболическая цепь, образующая ГАМК-систему, имеется не только в головном мозгу, где она выполняет тормозную функцию, но и в других органах, выполняющих при стрессе роль мишеней катехоламиновой и глюкокортикоидной атаки.

2. Опиатергическая: а) эндорфины, выделяемые гипоталамусом, таламусом, клетками аденогипофиза и АРUD¹-системой; б) энкефалины (образуются нейронами коры больших полушарий, гипоталамуса, серого вещества сильвиева водопровода, задних рогов спинного мозга; мозговым слоем надпочечников). Опиаты вырабатываются даже Т-лимфоцитами. Их действие опосредуется через пять видов опиатных рецепторов. Они обусловливают аналгезию и эйфорию, уменьшают тревожность, стимулируют аппетит, формируют чувство удовольствия и радости при утолении голода, нормализуют и даже снижают артериальное давление, препятствуют стрессорной активации сердечной деятельности, угнетают секрецию желудка и моторику желудочно-кишечного тракта, тормозят синтез глюкокортикоидов и катехоламинов, но повышают выработку СТГ и пролактина. Опиаты не только стимулируют функции цитотоксических лимфоцитов и образование антител, но и препятствуют другим проявлениям стрессорного иммунодефицита.

¹ APUD - аббревиатура из первых букв англ. слов: amines - амины, precursor - предшественник, uptake - усвоение, поглощение, decarboxylation - декарбоксилирование; синоним диффузная нейроэндокринная система - система клеток, способных к выработке и накоплению биогенных аминов и (или) пептидных гормонов.

3. Дофаминергическая: нейроны черной субстанции, вентральной покрышки, полосатого тела и самого гипоталамуса подавляют механизмы стресса, однако есть и косвенные данные о стимулирующей роли дофаминергических нейронов ядер шва в развитии стресса.

Роль серотонинергической системы в ограничении стресс-реакций спорна. В настоящее время имеются данные об ее активирующей роли при стрессе (так как при стимуляции серотонинэргических нейронов усиливается выделение вазопрессина и кортиколиберина).

Значительную роль в подавлении чрезмерных реакций стресса играет шишковидное тело.

Эпифиз стимулирует продукцию эндогенных опиатов, и его недостаточность у пожилых людей снижает стресс-резистентность организма, с возрастом также уменьшается секреция эпифизарного мелатонина, являющегося активатором антиоксидантной системы организма. Мелатонин и норадреналин, вырабатываемый нейронами центра удовольствия в гипоталамусе, ингибируют запуск механизмов стресса. Кроме того, мелатонин и серотонин ответственны за циркадный ритм секреции кортиколиберина - стартового гормона стресса.

Периферическая стресс-лимитирующая система включает в себя: 1. Простагландины (Е и А), которые влияют на гладкую мускулатуру, снижают артериальное давление, ограничивают диурез и тормозят ульцерогенный эффект глюкокортикоидов и катехоламинов. Особенно активны в качестве вазодилататоров простагландины А, поскольку они практически единственные циркулируют в крови. Простагландины ограничивают липолитическое действие катехоламинов и уменьшают выход в кровь свободных жирных кислот. Кроме того, простагландины Е тормозят выход норадреналина из пресинаптических терминалей и уменьшают его уровень, снижая возбуждение симпатической системы. При этом сами катехоламины стимулируют образование простагландинов, действуя через β-адренорецепторы и повышая образование цАМФ. Существует и второй путь, при котором увеличенная концентрация катехоламинов активирует калликреин-кининовую систему и образующийся брадикинин через фосфолипазу А₁ высвобождает арахидоновую кислоту, из которой синтезируются простагландины. Таким образом, адренергическая стимуляция тканей приводит к активации синтеза простагландинов, которые по механизму обратной связи ограничивают действие катехоламинов. Этот механизм важен для предупреждения стрессорных повреждений внутренних органов.

2. Антиоксиданты - это клеточные системы защиты от повреждения свободными радикалами: аскорбиновая кислота; супероксиддисмутаза; каталаза; глутатионпероксидазы и др. Их защитный эффект связан не только с предотвращением активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) в органах-мишенях, где реализуется эффект высоких концентраций катехоламинов. Ограничение ПОЛ во время стрессорного воздействия уменьшает степень мобилизации нервных центров и эндокринных желез стресс-реализующей системы. Следует отметить, что ферментные антиоксидантные системы клетки являются индуцибельными, и при повторных активациях ПОЛ их мощность нарастает, что повышает резистентность организма. Если продукция свободных радикалов значительно превышает возможности антиоксидантной защиты клеток, развивается окислительный стресс. При этом возникают существенные сдвиги окислительно-восстановительного (редокс) гомеостаза клеток и организма в целом. Оксидативный стресс и срыв редоксгомеостаза играют важную роль в развитии многих заболеваний: нейродегенеративных, злокачественных новообразований, сахарного диабета 1 типа, атеросклероза, ревматоидного артрита, ВИЧинфекции и др.

3. Стрессорные белки, или белки теплового шока (heat shock protein - HSP, с молекулярной массой от 110 до 8 кДа), участвуют в организации изменений теплорегуляции и адаптивном ответе клетки на воздействие различных стрессоров. Экспрессия данных белков специфична не только для тепловой травмы. Она может быть индуцирована воспалением, инфекцией, гипоксией, тяжелыми металлами и другими повреждающими агентами. Показано, что активность генов, кодирующих синтез Hsp, повышается под влиянием радикалов кислорода, некоторых цитокинов и др. В настоящее время известны 6 семейств HSP, участвующих в разнообразных механизмах защиты клеток от повреждений. Наиболее высокомолекулярные Hsp взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов, предохраняя клетки от избыточной стимуляции при стрессе. HSP-шапероны (от англ. shape - форма), центральным компонентом которых является HSP-70 (молекулярная масса 70кДа), поддерживают нативную конформацию белков, предохраняют область ядра от мутаций, стабилизируют цитоскелет, повышая устойчивость клетки к механическому повреждению, препятствуют агрегации и денатурации белков в условиях стресса. После кратковременного стресса белки теплового шока из группы 15-30 кДа повышают резистентность клеток к гипоксии и аутолизу и таким образом предохраняют ее от некроза. Низкомолекулярные HSP (убиквитины - вездесущие) являются рецепторами для специфических протеаз и способствуют удалению поврежденных белковых молекул, прикрепляясь к ним. HSP стабилизируют уровень восстановленного глутатиона и подавляют окислительное повреждение белков, липидов и нуклеиновых кислот; модулируют включение апоптоза (HSP-70 подавляет сигнальные пути активации апоптоза, убиквитины, напротив, индуцируют программу клеточной смерти); изменяют интенсивность процессов пролиферации и дифференцировки клеток и др.

33