Макрофаги и поддержка воспалительного процесса

• Роль макрофагов в очаге воспаления может заключаться во-первых, в поддержке воспалительного процесса, в частности, альтеративных и экссудативных нарушений; во-вторых – в регуляторном обеспечении репарации.

• Участие макрофагов в процессах альтерации (вторичной) и экссудации обусловлено их способностью к продукции и секреции флогогенных факторов – «медиаторов воспаления», включая хемокины, провоспалительные цитокины, компоненты системы комплемента, метаболиты арахидоновой кислоты, продукты кислородного взрыва, факторы гемокоагулации и ферменты.

ПРОДУКТЫ СЕКРЕЦИИ МАКРОФАГОВ В РЕАЛИЗАЦИИ

АЛЬТЕРАТИВНЫХ И ЭКССУДАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ

Хемокины

Цитокины

ИЛ-8; IP-10; MCP-1, 2, 3; MIP1; MIP1β; RANTES

ИЛ-1; ФНОα; ИЛ-6;

ИЛ-8; ИНФα; ИНФβ;

Г-М - , Г-, М-КСФ

«профессиональные» хемотаксины для привлечения нейтрофилов, моноцитов, МФ и др. клеток (Т-лимфоцитов)

влияние на систему микроциркуляции, хемотаксис, метаболизм, гемокоагулацию;

обеспечение иммунных реакций;

стимуляция грануло- и моноцитопоэза

Метаболиты АК

PG E₂; LT B₄, C₄; тромбоксан А₂; 5 HETE;

15 HETE

Факторы

гемокоагулации

влияние на систему микроциркуляции и иммунный ответ;

хемотаксис и активация лейкоцитов

V, VII, IX, X;

протромбиназа

свертывание крови и смежные процессы

Ферменты

Компоненты системы комплемента

нейтральные протеиназы, кислые гидролазы, лизоцим, лактопероксидаза

С 1-9; С 3а; С3b; С 5а; Bb; пропердин; факторы В; D

разрушение тканевого дедрита;

бактерицидное, тумороцидное действие

влияние на систему микроциркуляции;

эффекторные реакции иммунитета;

хемотаксис; ₁

бактериолиз; цитолиз

Продукты

«кислородного взрыва»

О₂; Н₂О₂; НО^•

влияние на систему микроциркуляции;

бактерицидное и цитостатическое действие

• Макрофаги способны не только поддерживать воспалительный процесс, но и обеспечивать его подавление, что является необходимым условием для последующей успешной репарации.

ПРОДУКТЫ СЕКРЕЦИИ МАКРОФАГОВ В ОГРАНИЧЕНИИ АЛЬТЕРАТИВНЫХ И ЭКССУДАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ

Ингибиторы протеаз

Ингибиторы хемотаксиса

₁ - антитрипсин; ₂ – макроглобулин; ингибиторы плазмина; ингибиторы активатора плазминогена

₂ – макроглобулин

ограничение мобилизации клеточных участников воспаления

лимитирование вторичной альтерации и активации каскадных протеолитических систем плазмы крови

Ингибиторы комплемента

фактор Н; фактор I

ограничение участия комплемента и его фрагментов в воспалении

Ингибитор фосфолипаз

липомодулин

Гепарин

угнетение синтеза метаболитов АК

снижение активности ККС;

связывание биогенных аминов;

ингибирование адгезии и агрегации клеток

Металлопротеиназы

инактивация цитокинов (ИЛ-1β);

«слущивание» с поверхности клеток провоспалительных цитокинов (ИЛ-6; ФНО) и рецепторов к ним

Антиоксиданты

₂ – макроглобулин;

сывороточный амилоид А;

церулоплазмин;

гемопексин, гаптоглобин, С-реактивный белок

Противовоспалительные

цитокины

ограничение ПОЛ и повреждения клеточных мембран

ИЛ-10

снижение продукции провоспалительных цитокинов;

подавление экспрессии МНС 2;

подавление ГЗТ

Регуляторные пептиды

β – эндорфины

противовоспалительный эффект

МАКРОФАГИ И РЕПАРАЦИЯ

• Репаративные процессы сводятся к регенерации и фиброплазии. Регенерация – это замена утраченных клеток клетками того же типа. Если полное количественное восстановление паренхиматозных клеток невозможно (из-за неспособности последних к делению), осуществляется фиброплазия – восполнение дефекта паренхимы соединительной тканью.

• Оба этих процесса в очаге воспаления достигаются как через усиление пролиферации, так и путем ограничения апоптоза.

• Стимуляторами пролиферации и ингибиторами апоптоза выступают факторы роста – цитокины, продуцируемые мезенхимальными клетками (макрофагами, лимфоцитами, тромбоцитами, эндотелиоцитами, гладкомышечными клетками, фибробластами) – главными универсальными участниками репаративных процессов. Среди этих участников макрофагам принадлежит ведущая роль.

• Эта роль реализуется прежде всего за счет способности макрофагов к продукции и секреции различных факторов роста (цитокинов) и ростстимулирующих гормонов (СТГ; инсулинозависимые факторы роста – ИФР-I и II), усиливающих пролиферацию фибробластов – главных эффекторов репаративной стадии воспаления.

• Во-вторых, участие макрофагов в регуляции репарации обусловлено продукцией этими клетками нейтральных протеиназ (эластазы, коллагеназы). Расщепляя соответствующие структуры матрикса соединительной ткани, эти ферменты обусловливают саморегуляцию синтеза ее компонентов на основе механизма обратной связи. С участием данных протеиназ осуществляется удаление с поверхности фибробластов фибронектина, что может служить сигналом к отмене контактного торможения их пролиферации, а также обеспечивать повышение чувствительности клеток к факторам роста.

• В-третьих, макрофаги осуществляют синтез и секрецию коллагенассоциированных клейких гликопротеидов (фибронектин, тромбоспондин) и протеингликанов. При участии данных веществ – «молекулярных переходников» осуществляется связь компонентов внеклеточного матрикса с клеточными мембранами. Особенно важна роль фибронектина – центральной адаптерной молекулы самосборки тканей, обеспечивающей формирование первичного каркаса с определенной ориентацией фибробластов и коллагеновых волокон в зоне репарации.

• В-четвертых, участие макрофагов в регуляции репаративных процессов не ограничивается их стимуляцией. Макрофаги способны также к регуляторному подавлению фиброплазии за счет продукции и секреции ингибиторов пролиферации (ФНО и ТФРβ).

• В-пятых, регуляторное влияние макрофагов распространяется и на паренхиму, хотя конкретные механизмы этого влияния не определены.

• Успешное развитие репарации напрямую связано с ангиогенезом, в котором центральная роль также принадлежит макрофагам, обеспечивающим этот процесс.

ПРОДУКТЫ СЕКРЕЦИИ МАКРОФАГОВ В РЕАЛИЗАЦИИ

РЕПАРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ

Факторы роста

Коллагенассоциированные клейкие гликопротеиды и протеигликаны

фактор роста фибро-бластов - ФРФ;

тромбоцитарный фактор роста - ФРТ;

трансформирующий фактор роста - ТФР β (в низких концентрациях)

фибронектин, тромбо-спондин, гепарин, хондроитинсульфаты

формирование первичного каркаса с определенной ориентацией фибробластов и коллагеновых волокон в зоне репарации;

связывание компонентов межклеточного матрикса с клеточными мембранами

стимуляция пролиферации фибробластов

Гормоны

СТГ; ИФР-I; ИФР-II

стимуляция пролиферации фибробластов, эндотелиоцитов

Нейтральные

протеиназы

Ингибиторы

пролиферации

эластаза; коллагеназа

трансформирующий фактор роста - ТФР β (в высоких концентрациях);

ФНОα

саморегуляция синтеза и распада коллагена на основе обратной связи;

предупреждение избытка накопления коллагена в рубцовой ткани

угнетение пролиферации фибробластов;

предупреждение избыточности фиброгенеза

Рекрутирование и активация лимфоцитов

регенерация паренхимы

ПРОДУКТЫ СЕКРЕЦИИ МАКРОФАГОВ В АНГИОГЕНЕЗЕ

Факторы роста

эндотелия

Металлопротеиназы

преобразование внеклеточного матрикса: разрушение коллагена, эластина и других его компонентов;

врастание сосудов во внеклеточный матрикс

VEGF

пролиферация и миграция эндотелиоцитов

Индукторы продукции и секреции VEGF

ИЛ-1; ФНО

Урокиназный активатор плазминогена

увеличение локальной концентрации VEGF

активация

металлопротеиназ

Другие факторы роста с ангиогенным эффектом

Тканевой ингибитор металлопротеиназ

фактор роста фибробластов – ФРФ;

тромбоцитарный фактор роста – ФРТ;

фактор роста гепатоцитов - ФРГ

TIMPs

ограничение избыточного разрушения внеклеточного матрикса

пролиферация и миграция эндотелиоцитов

Ингибиторы ангиогенеза

TФPβ

ограничение избыточности ангиогенеза

106