III. Семейные эритроцитозы неясного генеза (наследственный эрит­роцитоз в Чувашии и Якутии). IV. Относительные эритроцитозы (стресс-эритроцитоз и др.)

Лечение

Лечение основывается на удалении массы эритроцитов с помощью кровопусканий и применении цитостатических средств. Для быстрого улучшения состояния больных нередко оба метода сочетают.

Показанием к гемоэксфузиям является наличие признаков плето­рического синдрома (гемоглобин выше 180 г/л, эритроцитов 6,0x10 ^|2/л и более). Кровопускания проводят по 400-500 мл 2-3 раза в неделю. Всего на курс 3-5 гемоэксфузий, с последующим введением 400-500 мл реополиглюкина, гемодеза, физиологического раствора в/в капель-

но.

Для профилактики тромботических осложнений лечение кровопус­каниями должно проводиться на фоне назначения дезагрегантов: аце­тилсалициловои кислоты по 0,5 — 1,0 г в сутки 2-3 дня, курантила по 150-200 мг в день, папаверина 0,12 мг в день.

С целью уменьшения плеторического синдрома вместо эксфузий крови можно проводить эритроцитоферез.

При появлении признаков гипосидероза, возникающего часто на фоне кровопусканий, следует назначить препараты железа.

Из химиопрепаратов в лечении полицитемии используются миело-сан, миелобромол, имифос. Препараты, которые "работают" на уровне

клеток миелоидного ряда.

Назначают миелосан по 2-4 мг в день в зависимости от показателей гемоераммы. На курс 200-300 мг. При снижении числа лейкоцитов до 4x10 ⁹/л и тромбоцитов до 100x10 ⁹/л миелосан отменяют или делают перерыв в лечении. Миелосан может быть рекомендован и в качестве поддерживающей терапии в дозе 2 мг 1-2 раза в неделю.

При наличии рефрактерности к миелосану, высоком числе лейко­цитов и тромбоцитов следует использовать миелобромол по 125-250 мг в день. Суммарная доза 2,8-8,0 г.

Имифос назначают по 50 мг в/м 8-10 инъекций.

При мочекислом диатезе рекомендуется аллопуринол (милурит) по 200-400 мг в день, ощелачивающее питье.

При спленомегалии — рентгенотерапия селезенки — 600-700 рад на курс лечения в сочетании с преднизолоном до 30-60 мг в день, гемот-

рансфузиями.

В случае развития аутоиммунной гемолитической анемии и тром-боцитопении необходимо назначать преднизолон по 1-2 мг/кг в день.

В остром периоде тромбозов периферических сосудов необходим строгий постельный режим. Используются компрессы с гепариновой мазью, электрофорез с гепарином. Появление тромбозов является по­казанием к цитостатической терапии.

Эритромеалгические боли и кожный зуд уменьшаются при назна­чении цитостатиков. Кожный зуд можно уменьшить, назначая пери-актин от 4 до 6 мг в сутки. До наступления ремиссии боли облегчает прием ацетилсалициловои кислоты, анальгина, димедрола или других антигистаминных препаратов.

Критерии ремиссии. Полная клинико-гематологическая ремиссия,

1. гемоглобин менее 166г/л; *

2. эритроцитов менее 5,5x10 ¹²/л;

3. лейкоцитов менее 8,5хЮ⁹/л; >-\::^ы*.-':.\к->

4. тромбоцитов менее 400x10 ⁹/л;

5. нормальные размеры печени и селезенки;

6. нормализация общего состояния. : Частичная клинико-гематологическая ремиссия — это улучшение как лабораторных, так и клинических показателей. Содержание ге­ моглобина и эритроцитов при этом снижается не менее, чем на 3-5%, и 1,5 — 3 млн. в 1 мкл соответственно.

В 80-х годах радиоактивный фосфор перестал применяться из-за выявленного отдельными исследователями лейкозного эффекта. В пос­леднее время препарат снова стал рекомендоваться, но, как правило, лицам старше 70 лет. Методом лечения анемии при полицитемии в последнее время считают спленэктомию.

3. 5. Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого-Калера)

Миеломная болезнь, или парапротеинемический гемобластоз — это опухоль системы В-лимфоцитов, характеризующаяся гиперплазией плазматических клеток, которые продуцируют патологические белко­вые продукты-парапротеины.

Клинико-анатомическая классификация

Выделяют следующие формы:

— диффузно-очаговая;

— диффузная;

— множественно-очаговая;

— склерозирующая; I

— преимущественно с висцеральными поражениями.

Класс и тип секретируемых миеломой парапротеинов (Р) опреде­ляют иммунохимический вариант заболевания.

В настоящее время разработаны критерии, разделяющие множе­ственную миелому на стадии Оипе, 5а1топ(1975):

I стадия: Нв 100 г/л; Са⁺² сыворотки в норме; отсутствие изменений в костях или наличие единичного очага деструкции; концентрация Р 1§ при соответствующих иммунохимических вариантах: Р 1§У 50 г/л; Р 1§А 30 г/л; протеинурия Бенс-Джонса 4 г/с (обязательны все призна­ки).

II стадия — промежуточная, симптомы не укладываются в призна­ки I и III стадий.

III стадия: Нв менее 85 г/л; Са⁺² сыворотки более 2,74 ммоль/л; выраженная деструкция костей; концентрация Р 70 г/л; Р 50 г/л; про­теинурия Бенс-Джонса более 12 г/сутки.

Дополнительный признак для всех стадий, определяющий подста-

_ -

дию: А — нормальная почечная функция (креатинин сыворотки менее 180 мкмоль/л) — (1А; 2А; ЗА); Б — почечная недостаточность (уровень креатинина 180 мкмоль/л) (1Б; 2Б; ЗБ).

Клиника

Для миеломной болезни характерны синдромы:

— костно-мозговой;

— белковой патологии;

— недостаточности антител;

— повышенной вязкости;

— периферической сенсорной нейропатии;

— висцеральные поражения;

— гиперкальциемия;

— по мере прогрессирования заболевания развиваются: анемический, тром-боцитопенический, гранулоцитопенический. Отмечаются истощение, потли­вость, лихорадка.

Костно-мозговой синдром. Пролиферирующие в костном мозге миеломные клетки приводят к разрушению костного вещества. В пер­вую очередь, деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, иногда в проксимальных отделах трубчатых костей (плечо, бедро).

Синдром белковой патологии. Наиболее частое и серьезное прояв­ление парапротеинемии — миеломная нефропатия, а также параами-лоидоз. Клиника миеломной нефропатии складывается из упорной про-теинурии и постепенно развивающейся почечной недостаточности. При этом отсутствуют классические признаки нефротического синдрома (отеки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертония, ретино-патия).

Параамилоидоз поражает органы, богатые коллагеном: адвентицию сосудов, мышцы (сердце, язык), дерму, сухожилия, суставы.

Синдром недостаточности антител Этот синдром выражается в склонности больных к бактериальным инфекционным осложнениям, особенно в дыхательных и мочевых путях.

Синдром повышенной вязкости характеризуется кровоточимостью слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушением периферического кровотока, парастезиями, син­дромом Рейно, в тяжелых случаях изъявлениями и даже гангреной ди-стальных отделов конечностей.

Висцеральные поражения. Опухолевые плазмоклсточные инфильт­раты могут обнаруживаться во всех внутренних органах. Клинически они проявляются редко.

Периферическая сенсорная нейропатия выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, парастезиях.

Гиперкальциемия наблюдается чаще в терминальную стадию забо­левания.

Анемический синдром выражается нормохромной анемией.

Основные критерии диагноза миеломы:

1. плазмацитоз в миелограмме свыше 10%;

2. наличие плазмоклеточной инфильтрации в трепанате;

3. наличие парапротеина в сыворотке и моче;

4. остеолиз или генерализованный остеопороз;

5. наличие плазматических клеток в периферической крови. Диагноз достоверен при наличии признаков 1 и 2 (одновременно) или 1 и 2 в сочетании с 3, 4, 5.

Дифференциальный диагноз проводят со следующими заболевани-

52 " ~

ями: рак; метастазы рака в костный мозг особенно гипернефромы; опу­холи щитовидной железы; гепатит; ревматические заболевания; им­мунные цитопении; макроглобуилинемия Вальденстрема; болезнь тя­желых цепей. Диагноз миеломы устанавливается при наличии выше­перечисленных критериев.

У соматических и гематологически компенсированных больных (1А и 2А стадии), когда нет абсолютных показаний к применению цитос-татических средств (болевой синдром, угроза переломов в связи с рас­положением очагов остеолиза в опорных частях скелета) показана вы­жидательная тактика с ежемесячным контролем показателей крови и уровня парапротеина.

Лечение

Показания для цитостатической терапии:

— II или 111-я стадии;

— прогрессирование I стадии;

— выраженные клинические проявления синдрома недостаточности

антител;

— наличие прогностически неблагоприятных признаков (повышенное содержание креатинина, кальция, гемолиз);

— боль в костях, гипервискозность, кровоточивость;

— неврологические осложнения (корешковые боли, полинейропа-тия, компрессия спинного мозга).

Основные принципы проведения цитостатической химиотерапии: 1. Подбор цитостатического препарата (или комплекса средств) по объективным критериям эффективности (см.ниже); 2. Непрерывное применение подобранной схемы лечения со строгим соблюдением доз и сроков ее проведения после достижения эффекта в течение 2 лет; 3. Переход к другому цитостатическому препарату (или схеме) при появ­лении признаков прогрессирования на фоне лечения прежними цито-статиками в достаточных дозах.

В настоящее время используются различные принципы химиотера­пии множественной миеломы. Применяют короткие курсы моно- (цик-лофосфан, сарколизин) или полихимиотерапии (4-10-дневные), а также курсы до 20 дней.

А. ПРОЛОНГИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ умеренными дозами цито-статиков с поддерживающим лечением ударными прерывистыми кур­сами.

Показания: поздно диагностированные случаи болезни (III стадия).

Схема 1. Сарколизин внутрь 10 мг ежедневно при отсутствии почечной не­достаточности, уровне лейкоцитов более 3x10 ⁹/л и тромбоцитов более 100x10⁹/ л. На курс 250-300 мг сарколизина. Преднизолон внутрь 10 мк/м² в день в течение курса терапии. Неробол внутрь 10-15 мг в день (или ретаболил 50 мг в/ м 1 раз в неделю). Перерыв 4 недели, далее поддерживающее лечение по схеме 1 пункта Б (см. ниже).

Схема 2. То же, что и в схеме 1, + винкристин 1 мг/м² 1 раз в 2 недели до конца курса (при отсутствии признаков полиневрита). Перерыв 4 недели, далее поддерживающее лечение по схеме 2 пункта Б (см. ниже).

Схема 3. Циклофосфан — 400 мг в/в, или в/м, или внутрь через день. На курс 8-10 г. Преднизолон, неробол (ретаболил), как в схеме 1. Перерыв 3 неде­ли, далее поддерживающее лечение по схеме 3 пункта Б (см. ниже).

Схема 4. То же, что в схеме 3 + винкристин в/в 1 мг?м² 1 раз в 2 недели до конца курса. Перерыв 3 недели, далее поддерживающее леченте по схеме 4 пункта Б (см ниже)

Б. УДАРНАЯ ПРЕРЫВИСТАЯ ТЕРАПИЯ

Показания: I и II стадии болезни (кроме вялотекущих форм); под-

_

держивающая терапия после курсового лечения по схеме пункта А.

Схема 1. Сарколизин внутрь 20 мг в день с 1-го по 4-й день. Преднизолон внутрь 60 мг/м² с 1-го по 4-й день цикла с постепенным снижением дозы с 5-го дня лечения и отменой на 9-й день.

У больных преклонного возраста, а также у пациентов, имеющих противо­показания к приему высоких доз преднизолона, сарколизин дается по 10 мг в день на фоне 10-15 мг преднизолона в течение 8 дней.

Перерыв 4-6 недель (от 1-го дня лечения). Доза преднизолона снижается в каждом последующем курсе на 5-10 мг в сутки. К концу первого года лечения при отсутствии выраженной лейко- и тромбоцитопении в межкурсовых пери­одах лечение продолжается без преднизолона. Неробол 10-15 мг в день в тече­ние 2 недель каждого месяца независимо от приема основных препаратов.

Схема 2. То же, что в схеме 1 пункта Б, + винкристин в/в 1 мг/м² на 9-й или 14-й день курса.

Схема 3. Циклофосфан в/в или регоз в/м или 1 г/м² в день (или по 400 мг в день с 1-го по 4-й день). Преднизолон и неробол так же, как в схеме 1 пункта Б. Перерыв 3 недели (от 1-го дня лечения).

Схема 4. Циклофосфан, преднизолон и неробол, как в схеме 3 пункта Б + винкристин в/в, как в схеме 2 пункта Б. Перерыв 3 недели (от 1-го дня лече­ния).

В. ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ РЕЗЕРВА

Показания: первично и вторично резистентные формы, терминаль­ная стадия болезни.

Схема 1 (программа — М-2). Винкристин в/в 1,5-2 мг в 1-й день, ВС и 1 мг/кг в/в в 1-й день, циклофосфан в/в 700-1000 мг в 1-й день, сарколизин внутрь 10 мг с 1 по 7 день. Преднизолон внутрь 1 мг/кг с 1 по 7 дни, далее равномерное снижение дозы до 21 дня курса, отмена на 22 день.

Перерыв 3-4 недели (после отмены преднизолона).

Схема 2. Сарколизин 10 мг или алкеран (малфалан) по 7,5 мг внутрь с 1 по 4 день, циклофосфан в/в 300 мг/м² в 1-й день, ВС и в/в 30 мг/м² в 1-й день. Преднизолон внутрь 60 мг/м² с 1 по 4 дни с последующим снижением по 10 мг в день до отмены. Перерыв от 2 до 4 недель после отмены преднизолона.

Существует еще целый ряд схем терапии резерва.

Критерии эффективности цитостатической терапии миеломы. Объек­тивное улучшение регистрируется при наличии одного из следующих показателей, сохраняющихся в течение 2 месяцев и более:

1. снижение концентрации парапротеина в сыворотке более чем на 50% (до уровня ниже 40 г/л);

2. снижение экскреции белка Бенс-Джонса более чем на 50% (не выше 0,5

г/сутки) от исходного уровня;

3. появление рентгенологических признаков заживления костных деструк­ции;

4. Нв больше 90 г/л;

5. альбумин сыворотки больше 30 г/л;

6. уменьшение площади опухолей, определяемой произведением двух наи­больших диаметров, на 50% и более.

Локальная лучевая терапия

Показания:

— наличие ограниченных опухолевых узлов в костях и мягких тканях;

— радикулярные боли, связанные со сдавлением корешков спинного мозга опухолью или компрессированными телами позвонков; начальный этап сдавления спинного мозга;

— угроза патологических переломов в опорных частях скелета при от­сутствии болевого синдрома;

54 "

— стадия терминальной резистентности к химиотерапии;

— отдельные первично резистентные больные.

Дозы облучения отдельных опухолевых очагов должны быть не ме­нее 50 Гр.

Сочетать химио- и лучевую терапию не рекомендуется. После курса химиотерапии до начала облучения требуется перерыв 3-4 недели, при­мерно такой же срок необходимо после лучевого лечения до начала хи­миотерапии.

В лечении миеломной болезни используется также альфа-2-интер-ферон и трансплантация костного мозга.

Лечение и профилактика осложнений

Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится по общим правилам под контролем посевов крови, мочи, мокроты с подбором антибактериальных средств. Используются высокие дозы лечебного имму-ноглобулина (7-10 доз в/м ежедневно или через день до ликвидации про­цесса).

Лечение почечной недостаточности включает диету с ограничением белков до 0,5-1 г/кг в сутки, обильное питье, при задержке жидкости — примене­ние диуретиков, ощелачивание, противоазотемические препараты (гемодез, кофитол. лесценфриль). Показаны повторные процедуры плазмафереза с удалением 1-1,5 л плазмы 2-3 раза в неделю, в тяжелых случаях — гемоди-ализ. Бессолевая диета не рекомендуется.

Синдром повышенной вязкости (гипервискозный синдром), а также кро­воточивость при высокой гиперпротеинемии и нормальном уровне тромбо­цитов лечат плазмаферезами. Абсолютным показанием для использования массивных плазмаферезов является парапротеинемическая кома.

Ликвидация гиперкальциемии достигается путем комплексной цитоста­тической и кортикостероидной терапии через 2-3 недели. Дополнительную роль играет гидратация больных, рекомендуется капельно вливать большие количества изотонического раствора поваренной соли (до 3-4 л) и форси­ровать диурез внутривенным введением фуросемида по 20-40 мг 3 раза в день. Используют также плазмаферез.

Режим максимальной физической активности, лечебная физкультура яв­ляются важнейшими средствами предупреждения гиперкальциемии.

Для устранения осложнений, связанных с гиперурикемией используются милурит в дозе 300-400 мг в сутки, обильное питье щелочных растворов.

Больным с компрессионными переломами позвонков и радикулярным синдромом наряду с основным цитостатическим лечением показано вытя­жение на лямках на щите (угол наклона около 30 градусов), ходьба на кос­тылях.

При явлениях сдавления спинного мозга консервативное лечение (ло­кальная лучевая терапия, ударные курсы химиотерапии) помогают редко только на начальных этапах. При развитии парапарезов и параплегии необ­ходима хирургическая декомпрессия спинного мозга в возможно ранние сроки, а затем лучевая и цитостатическая терапия.

Лечение патологических переломов при миеломе не должно отличаться от лечения переломов костей у здоровых людей.

Всем больным, в том числе находящимся на постельном режиме, посто­янно проводят лечебную физкультуру. Постельный режим нежелателен, его назначают только при острых болях в связи со свежими переломами костей. Ношение корсетов не рекомендуется, за исключением послеоперационного периода у больных с декомпрессивной ламинэктомией.