Раздел 3. Лейкозы

Гемобластозами называют группу опухолей, возникающих из кро­ветворных клеток. Гемобластозы, при которых костный мозг повсеме­стно заселен опухолевыми клетками, называют лейкозами.

Кроме лейкозов, в группу гемобластозов входят гемотосаркомы, воз­никающие из кроветворных клеток, но представляющие собой внеко-стно-мозговые разрастания бластных клеток. К группе гемобластозов относятся лимфоцитомы — опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованные разрастаниями, идентичными лимфатическому узлу, но мало или совсем не поражающие костный мозг.

Для всех лейкозов характерны:

1) гиперплазия клеточных элементов в органах кроветворения и не­редко в периферической крови, с резким преобладанием процессов про­лиферации над процессами дифференциации;

2) метаплазия — появление очагов патологического кроветворения в органах и тканях; изменение морфологической структуры клетки. Этиология. Существует несколько теорий происхождения лейкозов.

1. Вирусная теория. В 1982 году был выделен ретровирус от больно­го Т-клеточным лейкозом и назван человеческим Т-клеточным виру­сом. Этот вирус с помощью реверсивной транскриптазы способствует внедрению вирусного генома в ДНК клетки хозяина, в результате чего клетка получает новую генетическую информацию, вызывающую не­прерывную полиферацию клетки без дифференцировки. Однако не вся­кое присутствие вируса сопровождается образованием лейкозного кло­на. Клон имеет свои генетические стигмы в виде качественных или количественных аномалий хромосом, при наличии которых всегда раз­вивается лейкоз.

2. Роль токсичного влияния вследствие загрязнения внешней среды, лекарственной терапии.

3. Роль ионизирующего излучения.

4. Роль хромосомных аномалий. Некоторые аномалии кариотипа свойственны именно для острого лейкоза, причем они соответствуют клинико-морфологическим вариантам заболевания.

Патогенез. Развитие лейкозов имеет генетическую мутационную основу (теория спонтанной мутации). Спонтанные мутации в опреде­ленной хромосоме, в зоне гена, ответственного за пролиферацию и дифференцировку определенной клеточной линии, возникают лишь в условиях повышенной мутабельности нормальных клеток, которая мо­жет быть свойственна определенному клеточному пулу в особый пери­од развития (например, высокая пролиферативная активность клеток-предшественников иммунопоэза у новорожденных и детей младшего возраста). Повышение мутабельности может быть вызвано также на­следственной нестабильностью генетического аппарата, вирусным, ра­диационным, химическими и другими онкогенными факторами.

Неконтролируемое размножение клеток крови, подвергнутых мута­ции, приводит к спонтанному увеличению клеточной массы — гипер-плазии опухолевой ткани._________________ __

28

Важнейшей особенностью прогрессии лейкозного процесса явля­ется угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь того, из которого развивался лейкоз. Угнетение красного и тромбоци-тарного ростков приводит к развитию анемического и геморрагичес­кого синдромов, а угнетение гранулоцитарного ростка выражается в появлении тяжелого язвенно-некротического процесса, сопровожда­ющегося выраженной интоксикацией.

Обязательным свойством прогрессии лейкоза является смена диф­ференцированных клеток, составляющих опухоль, бластными и на­ступление бластного криза. Все лейкозы, таким образом, проходят в своем развитии две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и по-ликлоновую (злокачественную).

Классификация лейкозов

Все лейкозы делят на две большие группы: 1) острые лейкозы и 2) хронические лейкозы. Перечень лейкозов (А. И. Воробьев, М. Д. Бриллиант, 1985)

Острые лейкозы

Острый миелобластный (спонтанный и индуцированный)

Острый миелобластный (основная форма и псевдомиелоцитарный вариант)

Острый монобластный

Острый промиелоцитарный (макро- и микрогрануллрный вариант)

Острый эритромиелоз (острые эритролейкоз, эритромиелоз, эрит-ромегакариобластный)

Острый мегакариобластный (основная форма и вариант с миело-фиброзом)

Малопроцентный

Острый лимфобластный лейкоз детей (ни Т- ни В-форма, Т-фор-ма, пре-Т-форма, В-форма, пре-В-форма, ни Т- ни В-форма с Р-хромосомой)

Острый лимфобластный лейкоз взрослых (формы те же, что и у де­тей)

Острый плазмобластный

Острый макрофагальный

Острый недифференцируемый

Острый неклассифицируемый

Хронические лейкозы

Хронический миелолейкоз (варианты с Р-хромосомой взрослых, ста­риков и вариант без Р-хромосомы)

Ювенильный хронический миелолейкоз с Р-хромосомой Детская форма хронического миелолейкоза с Р-хромосомой Сублейкемический миелоз (собственно сублейкемический миелоз) Фиброз, остеомиелосклероз Эритремия

29

Хронический мегакариоцитарный ' Неклассифицируемые сублейкемические миелозы (вариант с выс-

ким процентом базофилов) Хронический эритромиелоз Хронический моноцитарный (собственно моноцитарный взрослый

и детский и миеломоноцитарный) Хронический макрофагальный Хронический тучноклеточный

Хронический лимфолейкоз (костно-мозговая форма, основная про­грессирующая, доброкачественная, опухолевая, Т-форма, пролимфо-цитарная, с секрецией парапротеина) Волосатоклеточный лейкоз Болезнь Сезари

Парапротеинемические гемобластозы: Макроглобулинемия Вальденстрема Миеломная болезнь Болезни тяжелых цепей Болезни легких цепей

Стадии течения:

1 — начальная;

2 — развернутая;

3 — терминальная.

Фазы болезни:

при острых лейкозах — алейкемическая — без выхода бластных клеток в кровь; лейкемическая — с выходом бластных клеток в кровь;

при хронических лейкозах — ремиссия; обострение. Основным объективным критерием классификации острых лейкозов является ци-тохимическая характеристика цитологических вариантов, иммунофе-нотипирование и генетическое исследование.

В 1976 — 1980 гг. гематологами Франции, США, Великобритании была создана ФАБ (АВ) — классификация, согласно которой острые

лейкозы разделены на 3 группы:

1 — нелимфобластные миелогенные (миелоидные) лейкозы, под­разделяющиеся на 7 типов:

М, — острый миелобластный лейкоз без созревания;

М₂ — острый миелобластный лейкоз с созреванием;

М., — острый промиелоцитарный лейкоз;

М₄ — миеломонобластный лейкоз;

М₅ — монобластный лейкоз;

М₆ — острый эритробластный лейкоз;

М₇ — острый мегакариобластный лейкоз;

2 — лимфобластные — 3 типа:

— острый микролимфобластный лейкоз

— острый лимфобластный лейкоз с типичными лимфобластами

— острый макро- (пролимфобластный лейкоз) 3 — миелопоэтические дисплазии, или миелодиспластический син­дром (МДС) — 5 типов:

1) рефрактерная анемия (РА);

2) РА с избытком кольцевых сидеробластов;

3) РА с избытком бластов;

4) РА с избытком бластов и бласттрансформацией;

5) хронический миеломоноцитарный лейкоз.

В настоящее время используют АВ-классификацию.

3. 1. Острый лейкоз

Диагноз острого лейкоза впервые был поставлен русским и немец­кими врачами К. Славянским (1867), Е. РгеШгеюЬ (1857), В. Кшшег (1876).

Основная клиническая и гематологическая симптоматика острых лейкозов

Основой клинической симпоматики острого лейкоза служат:

1. процессы гиперплазии опухолевой ткани (бластная трансформа­ция костного мозга, увеличение лимфатических узлов, органов, появ­ление опухолевых инфильтратов и т. д.);

2. признаки подавления нормального кроветворения (как правило, всех ростков в стадии развернутой клиники).

Следует подчеркнуть, что непременным морфологическим субстра­том острого лейкоза являются молодые, бластные клетки.

Клиника

Клиническая картина складывается из четырех основных синдро­мов:

— гиперпластического;

— геморрагического;

— анемического;

— интоксикационного. ' Проявлением гиперпластического синдрома являются:

1. увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки.

2. язвенно-некротические изменения в полости рта, что объясня­ется лейкозной инфильтрацией под слизистого слоя, нарушением пи­тания, распадом ткани, образованием язв и некрозов.

3. кожные лейкозные инфильтраты (лейкемиды).

4. подобные инфильтраты могут обнаруживаться в почках, легких, сердце, суперстально в эпифизах, что проявляется соответственно пи-елонефритом, ХПН, плевритом, явлениями сердечной недостаточнос­ти, сильными болями в костях.

Инфильтрация опухолевой ткани вещества головного мозга и его оболочек приводит к развитию нейролейкемии, или "нейролейкоза". Первые симптомы нейролейкемии: головная боль, тошнота, рвота, иног­да повышение артериального давления, головокружение и нарушение зрения, которые в начале заболевания могут возникать периодически, а в дальнейшем их интенсивность нарастает. В зависимости от локали­зации и характера лейкозного поражения ЦНС можно выделить 4 типа проявлений нейролейкоза: 1. менингоэнцефалический; 2. синдром ло­кального поражения вещества головного мозга; 3. расстройства функ­ции черепно-мозговых нервов; 4. периферические поражения нервных

корешков и стволов. К симптомам внутричерепной гипертензии при­соединяются признаки поражения оболочек мозга, застойные явления на глазном дне. Нередко на фоне указанных симптомов появляется кли­ника очаговых поражений вещества головного мозга, которая характе­ризуется развитием гемипарезов и гемиплегий, экстрапирамидных сим­птомов, иногда судорожных кризов по типу джексоновской эпилепсии.

Изолированное нарушение функций черепно-мозговых нервов про­текает в виде поражений слухового, лицевого и тройничного нервов. У ряда больных наряду с очаговой симптоматикой впоследствии разви­вается синдром поражения мозговых оболочек.

Геморрагический синдром встречается у половины всех больных ос­трым лейкозом. Интенсивность его различна: от мелкоточечных еди­ничных и редких высыпаний на коже и слизистых оболочках, до об­ширных кровоизлияний и профузных кровотечений — носовых, ма­точных, желудочно-кишечных, почечных и др. Отмечаются также ге­моррагии в сетчатку глаза, в область наружного, среднего и внутренне­го уха. Особенно серьезны кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы.

К развитию анемического синдрома приводят геморрагические про­явления. У больных усиливается слабость, головокружение, появляют­ся одышка, сердцебиение, иногда обмороки, в анализах крови — ги-похромня анемия, возможна и нормохромная.

Интоксикационный синдром проявляется головными болями, утом­ляемостью, адинамией, нарушением сна, снижением аппетита, повы­шением температуры, нередко психоневрологическими изменениями

— заторможенностью или,наоборот, повышенной возбудимостью.

Острое начало заболевания отмечается у половины больных, у 1/3 заболевание начинается под видом ангины, гриппа, острого респира­торного процесса, атаки суставного ревматизма (как правило, без ви­димых изменений суставов). У некоторых больных, помимо выражен­ной интоксикации и лихорадки, развивается тяжелый приступ болей в животе, сопровождающийся диспепсическими расстройствами.

Таких больных нередко направляют в инфекционное отделение, а иногда они попадают на операционный стол с диагнозом острого ап­пендицита.

У 10% больных заболевание начинается профузными кровотечени­ями, больные обращаются к врачу по поводу гиперпластического гин­гивита и язвенного стоматита, тромбофлебита глубоких вен голени, предплечья.

При поражении лимфатических узлов средостения и плевры забо­левание может начинаться под маской плевропневмонии с синдромом сдавления верхней полой вены. Обычно при остром начале заболева­ния до постановки диагноза проходит 2-3 недели. При медленном раз­витии начальных симптомов острого лейкоза период от первых прояв­лений заболевания до постановки диагноза удлиняется и составляет до 3-6 недель.

Медленное начало заболевания чаще характеризуется неспецифи-

—————————————————————————————————————

цическим симптомокомплексом (20% больных): нарастающая слабость, повышенная утомляемость, боли в костях, мышцах, суставах, незначи­тельное увеличение лимфатических узлов и недомогание (5%), уме­ренные геморрагические проявления (10%), чаще единичные кровоиз­лияния.

У 5% больных явных изменений общего состояния не наступает, а заболевание обнаруживается при случайном исследовании крови. Не­обходимо подчеркнуть, что определение начального периода лейкоз-ного процесса как "острое" и "постепенное" носит условный характер.

Диагностика острого лейкоза. Критерием диагноза острого лейкоза является обнаружение бластных клеток в костном мозге и у ряда боль­ных - в крови. Диагноз устанавливается при наличии 30% и более бла­стных клеток в миелограмме. При бластозе в миелограмме менее 30% больше оснований думать о малопроцентном лейкозе (если это не бла-стный криз терминальной стадии хронического миелопролифератив-ного процесса, не метастазы гематосаркомы в костный мозг).

Исследование костного мозга необходимо проводить с кариологи-ческим анализом, позволяющим доказать клепальную, т. е. опухолевую природу пролиферации.

Идентификация основных форм острого лейкоза производится од­новременно с исследованием первого диагностического пункта кост­ного мозга с помощью цитохимических маркерных реакций, а также с использованием метода иммунофенотипирования.

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). В клинической картине ха­рактерно: выраженные анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения с геморрагическими проявлениями, язвенно-некротическое поражение кожи и слизистых оболочек, геперплазия десен, миндалин.

Острый миеломонобалстный лейкоз (ОМмЛ) отличается от ОМЛ более выраженными симптомами интоксикации и клинической деком­пенсации, глубокой анемией, тяжелым геморрагическим диатезом, ча­стыми язвенно-некротическими изменениями кожи и слизистых обо­лочек, резкой гиперплазией десен и миндалин. Описано особое тече­ние ОМмЛ с развитием ДВС-синдрома. ОМмЛ характеризуется быст­ро прогрессирующим течением, ранним присоединением тяжелых ин­фекционных осложнений, что часто и определяет причину смерти этих больных. Особенностью ОМмЛ является повышенное содержание ли-зоцима в бластных клетках. В то время как при ОМЛ оно нормальное, а при остром лимфобластном лейкозе имеет тенденцию к понижению.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) чаще поражает детей, его пик приходится на 2-4 года. Среди взрослых эта форма встречается у 10-15%. Особенностью клинической картины этого лейкоза у детей явля­ется увеличение лимфатических узлов и селезенки. Другой особеннос­тью являются оссалгии, чаще — боли в голенях. Язвенно-некротичес­кие изменения кожи и слизистых оболочек, гиперплазия десен и мин­далин при ОЛЛ наблюдается значительно реже, чем при других вари­антах острого лейкоза.

Лечение

В развитии проблемы лечебной тактики острых лейкозов выделяют 3 периода. Первый период характеризовался симптоматической тера­пией, направленной на облегчение состояния больного.

Для второго периода (1941 — 1947 гг.) характерно энергичное при­менение гемотрансфузий и широкое использование противовоспали­тельной терапии.

С 1948 года начинается третий, химиотерапевтический период. Широкое распространение получили цитостатики и их комбинации.

Основные группы препаратов, используемых при лечении

острых лейкозов

1. Глкжортикоиды (преднизолон, полькортолон, урбазон, гидро­кортизон)

2. Антиметаболические (6-меркаптопурин, метотрексат, тиогуанин, цитозар)

3. Растительные алкалоиды (винкристин)

4. Антиметотические (винбластин, виндезин)

5. Алкилирующие (циклофосфан, фопурин, спиробромин)

6. Производные нитрозомочевины (кармустин, белюстин)

7. Противоопухолевые антибиотики (рубомицин, рубидазон, кар-миномицин, адриамицин, изорубицин)

8. Ферменты (альфа-аспарагиназа)

9. Антракиноины (митоксантрон, амсакрин).

Основные принципы цитостатической терапии острых лейкозов

1. Ударный метод введения цитостатиков.

2. Цикличность применения препаратов.

3. Интенсивность лечения.

4. Сочетание (комбинирование) цитостатических препаратов.

Первым успешным воплощением принципов комбинированного применения препаратов явилась предложенная в 1964 г. Е. РгеИгеюг! и соавт. терапия ВАМП (винкристин 1,5 мг/кв. м 1 раз в неделю, метот­рексат (аметоптерин) 20 мг/м² в/в 1 раз в 4 дня, 6-меркаптопурин 100 мг/м². м ежедневно рег о§, преднизолон 40 мг/м² ежедневно рег оя, которая состоит из пяти 10-14 дневных курсов с интервалами такой же длительности. На ее основе были созданы эффективные для того вре­мени программы терапии: ЦАВМП (циклофосфан, аметоптерин, вин­кристин, 6-меркаптопурин, преднизолон), АВАМП (цитозар (алек-сан), винкристин, метотрексат, 6-меркаптопурин, преднизолон) и др. В настоящее время они не могут считаться оптимальными для лечения острых лейкозов, а рассматриваются в историческом аспекте.

Цель современной терапии острых лейкозов — излечение. Наибо­лее эффективные программы цитостатической терапии последних лет позволяют у 20-50% больных острыми лейкозами добиваться стабильно длительных, свыше 5 лет ремиссий процесса, расцениваемых как прак­тическое выздоровление.

34

Принципы выбора терапии, этапы терапии и критерии оценки

эффекта

Острые нелимфобластные лейкозы, к которым относятся: ОМЛ, ОМмЛ, острый монобластный лейкоз, промиелоцитарный (ОПЛ), ме-гакариобластный, острый эритромиелоз, острый лимфобластный (ОЛЛ) и недифференцируемый лейкоз (ОНЛ), лечатся по принципиально от­личающимся программам.

Этапы лечения: индукция ремиссии, консолидация, профилактика нейролейкемии, терапия поддерживания ремиссии.

Первый этап лечения — индукция ремиссии начинается сразу же после установления диагноза строго по программе, соответствующей форме лейкоза, и заканчивается подтверждением ремиссии с помощью пункции костного мозга, трепанобиопсии и спинальной пункции, а также клинического осмотра.

Результаты лечения острого лейкоза в период индукции оценива­ются по определенным критериям. Ремиссия характеризуется следую­щими показателями, сохраняющимися не менее 1 месяца:

1. В костном мозге количество бластных клеток не превышает 5%, лимфоцитов — не более 30%, соотношение прочих ростков приближа­ется к норме, мегакариоциты обнаруживаются.

2. В крови — гемоглобин не менее 100 г/л, количество гранулоцитов не менее 1,5хЮ¹⁾/л, тромбоцитов не менее 100х10⁹/л, бластные клетки не обнаруживаются.

3. Отсутствие симптомов, связанных с лейкозом: нормальные раз­меры лимфатических узлов, печени, селезенки, яичек и др. органов.

4. Нет клинических признаков нейролейкемии и состав спинно­мозговой жидкости нормален.

Улучшение, являющееся основанием для повторения курса индук­ции, характеризуется уменьшением в костном мозге процента бластных клеток, по сравнению с их процентом в начале терапии, исчезновением бластов из крови, уменьшением размеров ранее увеличенных органов, снижением признаков интоксикации, увеличением в крови содержа­ния тромбоцитов, гранулоцитов, гемоглобина, если они были снижены до лечения.

Отсутствие эффекта, являющееся основанием для перехода к другой программе, проявляется: дальнейшим прогрессированием заболевания или отсутствием положительной динамики в результате лечения ис­ходных показателей крови, костного мозга, клинической картины.

Следующим после индукции этап программной терапии острых лей­козов — лечение в ремиссии, включает консолидацию и терапию под­держивания ремиссии.

Цитостатическое лечение в период ремиссии проводится с целью полного уничтожения остаточных бластных клеток и достижения выз­доровления.

Лечение острого лимфобластного (ОЛЛ) и недифференцируемого

(ОНЛ) лейкозов

В настоящее время у взрослых широко используется для лечения ОЛЛ и ОНЛ либо 8 -недельная "двухфазная" программа (В. НоеЬег е1 а11/1988), либо программа с 4-6 недельной индукций (С1. А. 1лпкег е1 а11/1987).

В настоящем пособии для примера мы рассматриваем 8-недельную "двухфазную" программу (О. Ное1гег е1 а11/1988).

Индукция ремиссии: 1-я фаза (4 недели) включает 4 препарата: вин-кристин, преднизолон, альфа-аспарагиназа, рубомицин:

— винкристин 2 мг в/в 1 раз в неделю (в 1, 8, 15, 22 дни);

— преднизолон 60 мг в таблетках в течение 28 дней с постепенной отменой в течении недели;

— альфа-аспарагиназа 6000 ЕД/м² ежедневно в/в с 15 по 28 день;

— рубомицин 25 мг/м² в/в в те же дни, что и винкристин.

2-я фаза (4 недели). Она начинается с введения циклофосфана в дозе 650 мг/м² в/в на 29 день программы, а затем препарат вводится на 43 и 57 дни индукции;

— цитозар в дозе 75 мг/м² в день в/в или п/к 4 дня каждой из 4-х недель;

— 6-меркаптопурин назначается в дозе 60 кг/м² в таблетках ежед­невно с 29 по 57 день (28 дней).

Терапия в ремиссии включает этап консолидации и терапию под­держивания.

Примером может служить 2-фазная 6-недельная консолидация:

1-я фаза (4 недели):

— винкристин 1,5 мг/м² в/в в 1, 8, 15, 22 дни;

— дексаметазон 10 мг/м² в таблетках с 1 по 28 дни;

— адриамицин 25 мг/м² в/в 1, 8, 15, 22 дни;

2-я фаза (2 недели):

— циклофосфан 650 мг/м² в/ в 1 день;

— цитозар 75 мг/м² п/к по 4 дня каждой из двух недель;

— тиогуанин 60 мг/м² в таблетках первые 14 дней.

Терапия поддерживания ремиссии состоит из ежедневного приема внутрь 6-меркаптопурина в дозе 60 мг/м² и метотрексата, назначаемого в дозе 20 мг/м² 1 раз в неделю в таблетках или в/в.

При лечении длительностью 5 лет в ремиссии целесообразно про­водить каждые полгода в качестве реиндукции 6-недельные курсы, по­добные курсу консолидации данной программы.

Лечение острых нелимфобластных лейкозов

Основными препаратами, используемыми для индукции ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах, являются цитозар и рубоми­цин. Поэтому они входят почти во все основные программы, подобно винкристину, преднизолону, альфа-аспарагиназе, поставляющим ос­нову схем индукции ремиссии при ОЛЛ и ОНЛ.

Используется несколько программ терапии острых нелимфобласт-

36

ных лейкозов. Примером таких программ может служить программа "7+3".

Индукция ремиссии:

— цитозар 100 мг/м² в/в каждые 12 часов в течение 7 дней;

— рубомицин 45 мг/м² в/в в первые 3 дня схемы.

При получении эффекта курс индукции по схеме "7+3" повторяет­ся.

В случае отсутствия ремиссии после 2-х курсов индукции или при полном отсутствии эффекта после первого курса индукции больной может быть переведен на другую схему индукции или на схему лечения для резистентных форм и рецидивов при острых нелимфобластных лей­козов.

Консолидация ремиссии. Проводится по схеме "7+3" или по одной из схем индукции, предназначенных для резистентных форм и реци­дивов острых нелимфобластных лейкозов.

Перерыв между курсами индукции и индукцией и консолидацией определяется временем восстановления гранулоцитов и тромбоцитов не менее, чем до исходного уровня (для индукции) и до 1,0х10⁹ грану­лоцитов и ЮОхЮ⁹ тромбоцитов в 1 литре крови для консолидации.

Терапия поддерживания ремиссии. Эта терапия состоит из ежеме­сячного 5-дневного введения цитозара в дозе 100 мг/м² 2 раза в сутки п/к, к которому в один из дней пятидневки добавляют поочередно то циклофосфан в дозе 1000 мг/м² (на 3-й день введения цитозара), то рубомицин по 45 мг/м² (на 3 и 4 дни введения цитозара), то тиогуанин в дозе 100 мг/м² 2 раза в сутки в таблетках 5 дней.

В случае глубокой цитопении, возникающей при проведении двух последовательных 5-дневных курсов поддерживания ремиссии цито-заром в сочетании с одним из названных препаратов, в дальнейшем эта терапия проводится с уменьшением дозы цитостатиков вдвое. Интер­вал между курсами три недели от последнего дня введения цитозара.

Профилактика и лечение нефролейкемии

В один из первых дней диагностики острого лейкоза проводится первая диагностическая люмбальная пункция, во время которой вво­дится метотрексат в дозе 12,5 мг/м² (не более 15 мг).

Если состав спинномозговой жидкости в этом исследовании нор­мальный (цитоз не более 10 клеток в куб. мм, нет бластных клеток), то через каждые 2 недели в период индукции ремиссии повторяется инт-ралюмбальные введение метотрексата в той же дозе — 12,5 мг/м² — это первый этап профилактики нейролейкемии.

Сразу же после достижения ремиссии, без перерыва проводится спе­циальный курс — второй этап профилактики нейролейкемии. Он про­водится по двум программам:

Первая: облучение головы в дозе 2400 рад за 15-18 сеансов. Парал­лельно облучению вводится 5 доз (пятикратно) метотрексата интра-люмбально в дозе 12,5 мг/кв. м, при этом метотрексат вводится 3 раза в дни, свободные от облучения, и 2 раза через 6 часов после облучения.

Вторая: пятикратное введение интралюмбально двух препаратов (пос­ледовательно разными шприцами при одном проколе): метотрексата в дозе 10 мг/ м² (препарат вводится из расчета 1,5 мг на 1 мл физиологи­ческого раствора во время каждой пункции; и цитозара в дозе 5 мг, 16 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг соответственно каждой пункции, т. е. в нараста­ющей дозе.

В период индукции ремиссии при острых миело-, моно-, миело-монобластных, промиелоцитарных лейкозах целесообразно ограничиться одной диагностической спинальной пункцией с одновременным вве­дением интралюмбально метотрексата в дозе 12,5 мг/м², при глубокой тромбоцитопении метотрексат нужно заменить цитозаром в дозе 5 мг, не повторяя введения каждые 2 недели в период индукции.

Специальный курс профилактики нейролейкемии, названный выше вторым, проводится спустя 1-2 месяца стойкой ремиссии.

Для лечения нейролейкемии используют либо совместное введение метотрексата и цитозара, либо один метотрексат в сочетании с облуче­нием головы в дозе 3500 рад, либо краниоспинальное облучение в дозе 2400 рад на голову и 1200 рад — на спинной мозг.

Интралюмбальное введение метотрексата и цитозара прекращают после восстановления нормального состава ликвора в трех последова­тельных пункциях. В дальнейшем показано профилактическое введе­ние метотрексата и цитозара в спинномозговой канал каждые 1,5 мес. (в дозе 10 мг и 30 мг, соответственно).

Вспомогательная терапия при лечении острых лейкозов

1. Трансфузионная терапия предполагает заместительное лечение переливаниями недостающих компонентов крови.

2. Дезинтоксикационное лечение.

3. Гемосорбция.

4. Плазмаферез.

5. Парентральное питание.

6. Лечение и профилактика инфекционных осложнений.

Каждый эпизод повышения температуры до фибрильных цифр у больных лейкозами следует рассматривать как симптом присоединения инфекционного осложнения. Антибактериальную терапию в таких слу­чаях начинают незамедлительно. Назначают два антибиотика, действу­ющих на грамотрицательное и грамоположительные микроорганизмы. При выделении возбудителя инфекции вносят коррективы в схему ле­чения в зависимости от чувствительности его к определенным антиби­отикам. Антибактериальную терапию проводят до полного купирова­ния инфекционного осложнения. Пациентов помещают в боксирован-ные палаты. Инфекционные осложения стафилококковой этиологии требуют назначения комплексной терапии антистафилококковой плаз­мой или антистафилококковым гамма-глобулином. Антистафилокок­ковую плазму переливают 1 раз в день с интервалом в 2-3 дня между ними, на курс лечения 3-5 и более трансфузий в зависимости от пока­заний. Антистафилококковый гамма-глобулин используют в/м ежед-невно или через день в количестве 5-10 и более инъекций.______

38

При развитии небольших инфекционных очагов на коже (гнойнич­ковая сыпь, небольшие абсцессы, некрозы, воспалительные нифильт-раты и др.), если локализация их не угрожает развитию септического процесса, проводят местное лечение создание условия дренировния, оттока при абсцессах с использованием гипертонических растворов, распылителей, содержащих антибиотики (неозоль, полизоль, левови-низоль), масло облепихи, шиповника, бактериофаги.

При язвенно-некротических парапроктитах наряду с общей анти­бактериальной терапией применяют хирургические методы лечения, мазевые тампоны (облепиха, масло шиповника) вместе с обезболиваю­щими средствами (10% р-р анестезина и 2% р-р лидокаина). Для ле­чения язвенно-некротического процесса слизистой полости рта на­значают полоскания растворами перекиси водорода, перманганатом, лизоцимом, фурациллином через каждые 1,5-2 часа. После полоска­ния пораженные участки смазывают маслом облепихи или шиповника, при наличии молочницы используют нистатин, леворин, буру с глице­рином, метиленовый синий. Негрез гоз1ег успешно лечится введением цитозин-арабинозида по 100 мг капельно в течение 2-3 часов 2-3 дня подряд.

При генерализованных грибковых осложнениях, протекающих с поражением внутренних органов, назначают амфотерицин В. Грибко­вые поражения слизистых полости рта, пищевода поддаются лечению нистатином (5-15 млн. ед. в день). Противогрибковым действием об­ладают также энтеросептол, 5-НОК, которые можно применять в со­четаниях с нистатином и леворином для усиления противогрибкового эффекта. Наряду с амфотерицином В используют дифлюкан.

7. Лечение энтеропатии: голод (только кипяченая вода), отмена ан­тибиотиков, дезинтоксикационная и гидратационная терапия (не ме­нее 2 л жидкости капельно), назначение метронидазола (трихопол) по 250 мг в день в течение 7 дней, использование свежезамороженной плаз­мы. Цитостатики в этот период отменяют.

3. 2. Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухоль системы крови, ее суб­страт составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоци­ты.

Клиника

Основные внешние признаки ХЛЛ — лимфатический лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов, а позже селезенки и печени — обус­ловлены разрастанием лимфоцитов. Лимфоузлы тестоватой консистен­ции, не спаянные с подкожно-жировой клетчаткой, безболезненные.

В начальной стадии процесса отмечается незначительное увеличе­ние лимфоузлов одной или двух групп, лейкоцитоз не превышает 30-""50x10⁹/л и самое главное — на протяжении месяцев не обнаруживается тенденции к его увеличению. В этой стадии больные остаются под на­блюдением врача, а цитостатическая терапия не проводится.

Развернутая стадия характеризуется нарастающим лейкоцитозом, прогрессирующим или генерализованным увеличением лимфоузлов, и

появлением рецидивирующих инфекций, аутоиммунными цитопения-ми. Эта стадия требует активной терапии.

Переход хронического лимфолейкоза в терминальную стадию чаще сопровождается саркомным ростом в лимфатическом узле. Такие лим­фоузлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синодом. Нередко саркомный рост в лимфоузлах сопровождается по­вышением температуры. Одним из проявлений терминальной стадии болезни может стать тяжелая почечная недостаточность, вследствие ин­фильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками.

Критерии диагностики ХЛЛ: абсолютный лимфоцитоз в крови, бо­лее 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузно-лим-фатической гиперплазии в трепанате подвздошной кости. Вспомога­тельным диагностическим признаком лимфатической опухолевой про­лиферации являются тени Гумпрехта в мазке крови (полуразрушенные ядра лимфоцитов).

Выделяют следующие формы ХЛЛ: 1) доброкачественная; 2) про­грессирующая (классическая); 3) опухолевая; 4) спленомегалическая; 5) костно-мозговая; 6) пролимфоцитарная; 7) ХЛЛ, протекающий с па-рапротеинемией; 8) волосатоклеточный лейкоз; 9) Т-клеточная форма.

Доброкачественная форма характеризуется очень медленным нара­станием лимфоцитоза до заметного увеличения лимфоузлов, продол­жающимся год и даже десятилетия. Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением. Исследование крови делают каждые Г-3 месяца. Пациентам не проводится цитостатическая терапия.

Прогрессирующая (классическая форма) отличается от предыдущей тем, что количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Больным проводится цитостатическая терапия.

Опухолевая форма ХЛЛ. Особенностью этой формы является зна­чительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе.

Спленомегалическая форма характеризуется преимущественным уве­личением селезенки при умеренном увеличении лимфатических узлов. Нередко увеличена и печень.

Для костно-мозговой формы ХЛЛ характерно быстро прогрессиру­ющая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка в большинстве также не увеличена, печень нор­мальных размеров.

„'" Пролимфоцитарная форма ХЛЛ. Клиническими особенностями дан­ной формы являются быстрое развитие, значительная спленомегалия и умеренное увеличение периферических и лимфатических узлов.

•' / ХЛЛ, протекающий с парапротеинемией, характеризуется обычной клинической картиной одной из перечисленных ранее форм процесса, но сопровождается моноклональной М- и С-гаммапатией.

/*> Волосатоклеточная форма. Клиническая картина довольно харак­терная: цитопения, спленомегалия, нормальные размеры лимфоузлов. Лейкозные клетки имеют морфологические и цитохимические особен

40

ности. Эти клетки имеют "моложавое" ядро: гомогенное, иногда напо­минающее структурное ядро бластов. Цитоплазма клеток может быть широкой и иметь фестончатый край, бывает обрывчатой, не окружаю­щей клетку по всему периметру, может иметь ростки, напоминающие полоски или ворсинки. Цитохимически лейкозные клетки при этой форме дают очень яркую диффузную реакцию на кислую фосфатазу, не подавляемую тартратом натрия.

Т-форма. ХЛЛ, представленный т-лимфоцитами, встречается в 5% случаев. Этот лейкоз характеризуется значительной спленомегалией, нередко гепатомегалией, постоянным увеличением периферических лимфоузлов с более частым поражением кожи.

Осложнения ХЛЛ:

1. Инфекционные (пневмония, эксудативный плеврит, флегмоны,

туберкулез и др.).

2. Иммунные конфликты, которые могут выражаться синдромом Шенлейна-Геноха, полиневритом, аутоиммунной тромбоцитопенией, гемолитической анемией.

3. Лейкемоидная инфильтрация головного и спинного мозга.

4. Специфическое поражение кожи и внутренних органов. Дифференциальный диагноз проводят с другим зрелоклеточным лимфоцитарным опухолевым процессом — лимфоцитомой.

Лечение

В начальной стадии заболевания, при лейкоцитозе, стабильно удер­живающимся на цифрах 20-30х10⁹/л, при нормальных показателях эрит-ро- и тромбоцитопоэза, без клинических проявлений (увеличение лим­фоузлов, печени, селезенки) больным достаточно назначения общеук-репляющих средств (аскорбиновая кислота, витамины группы В) и со­блюдение режима труда и отдыха. Первые признаки прогрессирования заболевания, проявляющиеся интоксикацией (повышенная потливость, утомляемость), увеличением количества лейкоцитов, размеров лимфо­узлов, печени, селезенки требуют более активной терапевтической так­тики. В лечении используют принципы моно-, полихимиотерапии, локальную лучевую терапию, спленэктомию, лимфоцитаферез. Во время применения цитостатических препаратов назначают лекарства, инги-бирующие синтез мочевой кислоты (аллопуринол, милурит), обильное питье щелочных минеральных вод, т. к. в этот период идет массивное разрушение лейкоцитов. В случае значительного ухудшения показате­лей эритро-, тромбоцитопоэза, развития глубокой гранулоцитопении цитостатический препарат отменяют. При этом показаны трансфузии компонентов крови — эритроцитарной массы, тромбоконцентрата, глю-кокортикоидные гормоны.

Монохимиотерапия. Назначение хлорбутина наиболее целесооб­разно в случаях повышения количества лейкоцитов как значительного (более 100x10⁹ /л), так и умеренно (до 100 х 10⁹/л) при небольшом увеличении лимфоузлов, печени и селезенки. Хлорбутин (лейкеран) назначается по 10-15 мг в сутки. Всю дневную дозу больной получает утром натощак. Общая курсовая доза 200-500 мг, поддерживающая доза — 10 мг 1 раз в 7-10 дней.

Циклофосфан целесообразно применять больным со значительным увеличением лимфоузлов, селезенки и при сублейкемических цифрах лейкоцитов в крови. Вводят препарат в/в или в/м по 400 мг ежедневно или через день. Курсовая доза 8-14 г. Применение циклофосфана про­тивопоказано при нарушениях функции печени, заболеваниях почек, в терминальной стадии.

Пафенцил. Назначение его целесообразно при высоком лейкоци­тозе (200 х 10⁹/л и более), значительном увеличении размеров лимфо-идных органов. Разовая доза при ХЛЛ 25-75 мг, назначают ежедневно или через день. Общая курсовая доза составляет 500-1200 мг. Лечение прекращают при количестве лейкоцитов 40-60 х 10⁹/л. Поддерживаю­щая терапия по 50-75 мг 1-2 раза в неделю. Применение пафенцила противопоказано в терминальной стадии заболевания, при глубоком угнетении гемопоэза, заболеваниях почек, печени.

Глюкокортикоидные гормоны. Абсолютным показанием к назна­чению этих препаратов является аутоиммунный конфликт, развившийся на фоне ХЛЛ (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромобоцито-пения). В таких случаях назначается преднизолон в суточной дозе 80-100 мг иногда до 500 мг. При стихании гемолиза суточная доза препа­рата постепенно снижается, вплоть до отмены. Цитопения, развивша­яся вследствие цитостатического лечения, также является показанием к назначению глюкокортикоидных гормонов.

Анаболические стероидные гормоны показаны при стойкой ане­мии, обусловленной недостаточностью эритропоэза, не поддающейся противоанемической терапии; пр остеопорозе, обусловленном как ос­новным заболеванием, так и остеолитическим действием глюкокор­тикоидных гормонов; в терминальной стадии заболевания — при ис­тощении, гипопротеинемии, стероидном диабете. Противопоказанием к назначению андрогенов являются признаки нарушения функции пе­чени, сочетание ХЛЛ и рака.

Полихимиотерапия. При прогрессировании заболевания применя­ют комбинации препаратов с различным механизмом действия и точ­кой приложения в различные фазы клеточного цикла.

Схема циклофосфан и винкристин: циклофосфан — 800 мг 1 раз в неделю или 400 мг через день, винкристин 2 мг 1 раз в неделю.

Схема ЦВП (циклофосфан, винкристин, преднизолон). Лечение проводят по 5-дневной программе. Винкристин — 1-й день в дозе 1,4 мг/м², циклофосфан — в течение 5 дней в суточной дозе 400 мг, пред­низолон — 5 дней по 40 мг/м² Интервалы между циклами 2-4 недели. Количество необходимых циклов определяется индивидуально. При достижении клинико-гематологического эффекта можно перейти на поддерживающее лечение одним препаратом (циклофосфан — 400 мг 1 раз в неделю или хлорбутин — 10 мг 1-2 раза в неделю).

42

При стойком положительном клинико-гематологическом эффекте ле­чение можно прекратить и повторять циклы через 2-4 месяца.

Используют и другие схемы: ЦПП (циклофосфан, пафенцил, пред­низолон); адриабластин+ЦВП; рубомицин+ЦВП и др.

Лучевую терапию назначают при вариантах ХЛЛ, протекающих со значительным увеличением отдельных групп лимфатических узлов и/ или селезенки. Однако можно использовать лучевую терапию и при генерализованной значительной гиперплазии лимфатических узлов. Лу­чевое лечение больных ХЛЛ следует сочетать с витаминотерапией, в ряде случаев с применением глюкокортикоидных гормонов, при раз­витии цитопении — с трансфузией компонентов крови.

Спленэктомия при ХЛЛ может быть показана при аутоиммунных конфликтах, не поддающихся действию лекарственных веществ; при явлениях абдоминального дискомфорта, обусловленного спленомега-лией, при частых инфарктах селезенки.

Лечебный лимфоцитаферез используется при гиперлейкоцитозе (200 х 10⁹/л и более), сопровождающимся анемией, тромбоцитопенией, пре­пятствующими проведению цитостатической терапии, или при разви­тии резистентности к последней.

Лечение осложнений ХЛЛ

1. Инфекционные осложнения (см. Острый лейкоз).

2. При развитии аутоиммунных конфликтов назначают глкжокор-тикоидные гормоны.

3. Лечение лейкемоидной инфильтрации головного, спинного мозга и оболочек осуществляется комбинацией цитостатиков, локальной лу­чевой терапией.

4. В случаях специфического поражения кожи положительный эф­фект оказывают цитостатические препараты проспидин и спиробро-мин. Проспидин вводят в/в или в/м по 50-75 мг, при хорошей перено­симости увеличивают суточную дозу до 100-150 мг. Курсовая доза 2 — 3,5г. Хороший эффект наблюдается при сочетании проспидина с пред-низолоном. Противопоказанием к применению проспидина являются нарушения функции печени, почек, сердечно-сосудистая недостаточ­ность в фазе суб- и декомпенсации. Спиробромин вводят в разовой дозе 500-800 мг в/в в течение 10-12 дней.

При специфическом поражении плевры или внутригрудных лимфа­тических узлов и появлении плеврита вводят циклофосфан, спиробро-мин внутриплеврально, а также облучают плевру и увеличенные лим­фоузлы средостения.

3. 3. Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — это опухоль, возникающая в результате соматической мутации одной из клеток-предшественниц миелопоэза. Клеточный субстрат опухоли составляют преимуществен­но созревающие и зрелые элементы гранулоцитопоэза, в основном, ней-трофилы.

Заболевание проходит две стадии: развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую).

В 86-88% случаев хронического миелолейкоза отмечается появле­ние р-хромосомы (филадельфийской), которая присутствует в грану-лоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах и мегакариоцитах; в лимфоци­тах ее нет.

Истинной начальной стадии ХМЛ практически обнаружить не уда­ется. Как правило, болезнь диагностируется в развернутой стадии.

Клиника

Начало заболевания чаще бессимптомно. Отдельные больные от­мечают общую слабость, утомляемость, повышенную потливость.

Период выраженных клинических проявлений характеризуется про­грессирующим развитием общетоксических проявлений и симптомов. У больных нарастает адинамия, общая слабость, потливость, появля­ются одышка, сердцебиение, боли в костях, субфебрильная температу­ра, чувство тяжести или болей в левом подреберье, в связи с увеличе­нием селезенки. По мере течения болезни селезенка увеличивается, часто до значительной спленомегалии с развитием в ней инфарктов. Печень также увеличивается. Больные склонны к инфекционным процессам: часто болеют бронхитом, пневмонией, которые протекают тяжело, дли­тельно, плохо поддаются лечению. Проявления со стороны сердечно­сосудистой системы чаще связаны с общей интоксикацией и выража­ются в появлении одышки, сердцебиения, болей в сердце. В связи с лейкомоидной инфильтрацией слизистого и подслизистого слоя же­лудка и кишечника появляются анорексия, отрыжка, боли в животе, геморрагический понос. Часто больных беспокоят боли в костях, обус­ловленные периостальными инфильтратами, субпериостальными кро­воизлияниями и лейкемическими периодонтитами. Изменения со сто­роны нервной системы связаны с общей интоксикацией, анемической гипоксией мозга и лейкемической инфильтрацией в корешках или не­рвных стволах, а также с кровоизлияниями в головной и спинной мозг. Геморрагии и лейкемические инфильтраты в области наружного, сред­него, внутреннего уха и по ходу восьмой пары черепно-мозговых не­рвов ведут к развитию глухоты, среднего отита или меньеровского син­дрома. Разнообразны изменения со стороны органов зрения. Бывают лейкемические инфильтраты глазных век, склеры, роговой оболочки, радужной и слезных желез. В связи с кровоизлияниями в глаз может наступить потеря зрения, вторичная глаукома, отслойка сетчатки.

В терминальной стадии заболевания состояние больных резко ухуд­шается. Клиническая картина отличается полисимптомностью: усили­вается общая слабость, потливость, быстро увеличиваются в размерах селезенка, печень, иногда лимфатические узлы, почти постоянными становятся боли в костях и повышение температуры, появляются сим­птомы геморрагического диатеза, наступает похудание, течение забо­левания часто усугубляется присоединением инфекции. Важнейшим и ранним признаком терминальной стадии и приближающегося бласт-ного криза является развитие рефрактерности к миелосану.

Диагностика. В начальной стадии имеются нерезко выраженные из­менения в гематологических показателях (умеренный лейкоцитоз, не­большой процент незрелых гранулоцитов в крови) при нормальном са­мочувствии больного.

В развернутой стадии отмечается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов, которые представлены еди­ницами. Красная кровь существенно не меняется. Количество тромбо­цитов чаще нормальное. В 20-30% отмечается тромбоцитоз. В лейко­цитарной формуле, кроме омоложения состава гранулоцитов, может быть увеличен процент базофилов или эозинофилов, редко и тех и других одновременно ("базофильно-эозинофильная ассоциация"). Костный мозг в развернутой стадии богат клеточными элементами. В трепанате костного мозга отмечается почти полное вытеснение жира преимуще­ственно гранулоцитарными клетками. В мазке костного мозга преоб­ладают гранулоциты: лейко-эритробластическое отношение достигает 10:1, 20:1 и более в результате увеличения гранулоцитов. В зрелых ней-трофилах снижается содержание щелочной фосфатазы.

Одна из особенностей ХМЛ — повышенное содержание витамина В,, в сыворотке крови и высокая витамин В_|2 — связывающая способ­ность сыворотки. Это повышенное содержание В₁₂ в сыворотке объяс­няют высоким уровнем транскобаламина 1, одного из транспортных белков, который секретируют клетки гранулоцитарного ряда.

Гематологические изменения в терминальной стадии чаще прояв­ляются бластным кризом. В терминальной стадии иногда резко возра­стает процент базофилов. Важнейшим элементом терминальной стадии независимо от ее морфологической картины является угнетение нор­мального кроветворения. Именно гранулоцитопения, тромбоцитопе-ния, анемия непосредственно отягощают состояние больных.

Лечение

При маловыраженных клинических проявлениях (лейкоцитоз 15-20 х 10⁹/л), наличие в гемограмме незрелых клеток гранулоцитарного ряда, незначительное увеличение селезенки, назначают общеукрепля-ющее лечение, полноценное питание, богатое витаминами.

В лечении больных ХМЛ используют как моно-, так и полихимио­терапию.

Следует отметить, что понятие ремиссии при ХМЛ является услов­ным, поскольку исчезновение клеток, содержащих филадельфийскую хромосому, удается наблюдать лишь при использовании сверхинтен­сивных программ цитостатической терапии в сочетании с трансплан­тацией костного мозга от идентичного донора.

Монохимиотерапия. Препаратом выбора в лечении ХМЛ является гидроксимочевина (гидреа, литамир). Существуют различные режимы назначения этого препарата.

Лечение альфа-2-интерфероном может проводиться в виде моно­терапии или в сочетании с гидромочевиной.

Миелосан (милеран, бусульфан) назначают при лейкоцитозе 30-50 х 10⁹/л в суточной дозе 2-4 мг. При увеличении количества лейкоцитов до 60-150 х 10'Ул —• 6 мг в сутки. Цитопенический эффект препарата

начинает проявляться не ранее, чем через 10 дней после его приема. В первые дни наблюдается дальнейший рост числа лейкоцитов. Общая доза миелосана 250-300 мг. Когда уровень лейкоцитов в крови стано­вится близким к нормальному, переходят к поддерживающей терапии — постоянному применению небольших доз (например, 2 мг 1-2-3 раза в неделю, в зависимости от уровня лейкоцитов и его стабильнос­ти). Иногда пользуются интермиттирующим методом лечения: полная отмена миелосана после снижения лейкоцитов до 15-20 х 10⁹/л и во­зобновление лечения обычными дозами препарата, когда число лейко­цитов вновь повысится до 40-50 х 10⁹/л. При развитии тромбоцитопе-нии (число тромбоцитов менее 100х10⁹/л) прием миелосана следует вре­менно прекратить.

Гексафосфамил целесообразно назначать в случаях значительного "омоложения" состава периферической крови: при наличии 30-40% миелоцитов и митамиелоцитов, увеличения процента промиелоцитов. Препарат эффективен при развившейся резистентности к другим ци-тостатическим средствам (миелосану, допану, миелобромолу, лучевой терапии). При количестве лейкоцитов в крови более 100хЮ⁹/л гекса-фосфамид назначают по 20 мг в день, 40-60хЮ⁹/л — по 10-20 мг 2 раза в неделю. Дозу уменьшают в зависимости от темпа снижения количе­ства лейкоцитов. При уменьшении числа лейкоцитов до 10-15хЮ⁹/л препарат отменяют. Курсовая доза составляет в среднем 140-600 мг, курс лечения 10-30 дней. При отмене препарата действие его еще про­должается в течение 2-3 недель. Поддерживающую терапию гексафос-фамидом проводят в дозах 10 и 20 мг в течение 5, 7, 10 или 15 дней.

Миелобромол применяют при гиперлейкоцитозе, в случаях недо­статочной эффективности миелосана и значительном омоложении лей­коцитарной формулы. Назначают по 125-250 мг в день под строгим контролем показателей периферической крови. При лейкоцитозе 25-30х10⁹/л по 250 мг 2 раза в неделю; 40-60x10⁹/л — 250 мг через день; 80-100хЮ⁹/л - 250мг в день; 150-200х10^ч/л - 375-500 мгв день. Нор­мализация гемограммы обычно наступает через 2-3 недели от начала лечения. Для поддерживающей терапии применяют миелобромол в дозах 125-250 мг 1 раз в 5-7 дней. Курсовая доза 9-12 г.

Допан используют при значительной спленомегалии, когда другие противолейкозные средства малоэффективны. Назначают по 6-10 мг в сутки (однократно) с промежутками 4-6-10 и более дней. Лечение до-паном прекращают при уменьшении количества лейкоцитов до 5-7х10⁹/ л. При удовлетворительной переносимости и эффективности допан мо­жет быть рекомендован для поддерживающего лечения — 6-10 мг 1 раз в 2-4 недели под контролем показателей периферической крови.

Полихимиотерапия. При прогрессировании заболевания целесооб­разно использовать схемы полихимиотерапии (ЦВАМП, АВАМП, ВАМП), однако дозы вводимых препаратов несколько меньше тех, ко­торые использовали при остром миелобластном лейкозе. В перерывах между курсами назначают миелосан по общепринятой методике, а также 6-меркаптопурин ежемесячно 10 дней. В настоящее время разработана программа -15 интенсивной терапии ХМЛ. Лечение начинается со спле-нэктомии при невысоких показателях крови или с облучения селезен­ки, а затем спленэктомия, если уровень лейкоцитов и тромбоцитов вы-

46

сок и есть угроза тромботических осложнений после операции. Следу­ющая затем химиотерапия периода индукции проводится по схеме "4+2" (цитозар 100 мг/м ² в сутки и тиогуанин — 100 мг/м - 2 раза в день назначают 4 дня подряд, а рубомицин по 45 мг/м² в сутки — два первых дня). Курсы индукции ремиссии повторяются не менее 3 раз с кариоло-гическим контролем после каждого. Если нет уменьшения клеток, со­держащих филадельфийскую хромосому, и появления Р -негативных клеток, то данная программа отменяется. При эффективной терапии за курсами индукции следует консолидационная терапия.

Консолидация ремиссии состоит из 5 циклов цитозара, вводимого в течение 4 дней, параллельно которому в первом цикле применяют гид-роксимочевину, во втором — метотрексат, в третьем — тиогуанин, в четвертом — циклофосфан и винкристин, в пятом — рубомицин и ти­огуанин. Перерыв между курсами 3-4 недели.

За периодом консолидации следует терапия поддерживания ремис­сии, которая может быть такой же, как при остром нелимфобластном

лейкозе.

При снижении показателей красной крови, тромбоцитов применяют заместительную терапию: отмытые эритроциты, тромбоконцентрат.

В развернутой стадии ХМЛ применяют трансплантацию костного

мозга.

Лучевая терапия. Классическая рентгенотерапия или дистанционная гамма-терапия может быть использована главным образом в тех случа­ях, когда основным клиническим симптомом является спленомегалия. При развитии резистентности к цитостатической терапии у больных ХМЛ в стадии прогрессирования или бластного криза может быть ис­пользована комбинированная программа, включающая лейкоцитоферез в сочетании с одной из схем полихимиотерапии. Срочными показани­ями к лейкоцитоферезу больным ХМЛ являются клинические признаки стаза в сосудах головного мозга (головные боли, чувство "тяжести" в голове, снижение слуха, ощущение "приливов"), обусловленные гипер­лейкоцитозом.

Спленэктомия при ХМЛ производится по срочным и относитель­ным показаниям. Срочными показаниями являются разрыв и угрожаю­щий разрыв селезенки. К относительным показаниям относятся тяже­лый абдоминальный дискомфорт, связанный с большими размерами органа, повторные пересплениты с резко выраженным болевым синд­ромом, "блуждающая" селезенка с опасностью перекрута ножки, глу­бокая тромбоцитопения, обусловленная явлениями гиперспленизма, ред­ко встречающиеся при ХМЛ гемолитические кризы.

Лечение бластного криза осуществляется по программе лечения ос­трого лейкоза.

Внекостномозговые лейкемические инфильтраты лечат чаще всего облучением, а также цитостатиками, например по схеме "7+3,. При инфильтрации мозговых оболочек, как для лечения нейролейкемии при остром лейкозе, с хорошим эффектом применяют метотрексат с цито-

заром эндолюмбально.

Трансплантация костного мозга также включается в лечебную про­грамму при ХМЛ.

3.4. Полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза)

Эссенциальная, или истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза), относится к миелопролиферативным заболеваниям.'Это хро­нический лейкоз, при котором основную массу опухоли составляют зре­лые эритроциты. Поражение клетки-предшественницы миелопоэза приводит к увеличению не только количества эритроцитов, но и к ро­сту числа лейкоцитов и тромбоцитов в единице объема крови. Однако первые и ведущие клинические проявления заболевания связаны, в ос­новном, с увеличением массы циркулирующих эритроцитов (эритре-мией).

Соответственно клиническими проявлениями и особенностями кро­ветворения выделяют три стадии заболевания: начальную, стадию раз­вернутых клинических проявлений и терминальную.

Начальная стадия заболевания характеризуется умеренным эритро-цитозом в периферической крови и незначительным ухудшением об­щего состояния больных, а иногда диагностируется при случайном ис­следовании крови.

В стадии развернутых клинических проявлений в гемограмме, по­мимо эритроцитоза, обнаруживается лейко- и тромбоцитоз. У больных развивается гепато- и спленомегалия, присоединяются тромбогемор-рагические осложнения.

В терминальном периоде болезни прогрессирует анемия, развива­ются гематологические исходы полицитемии: вторичный миелофиб-роз, острый лейкоз, хронический миелолейкоз.

¹ Клиника

Основные жалобы больных (головная боль, головокружение, сон­ливость, снижение памяти, боли в области сердца и дистальных отделах конечностей) связаны с большой массой циркулирующей крови, за­медлением кровотока, повышением вязкости крови, нарушением лик-вородинамики и микроциркуляторными расстройствами, с гипоксией тканей. Мучительный кожный зуд может быть одним из ранних при­знаков болезни. Костные боли присоединяются при прогрессировании заболевания.

Переполнение сосудов кровью создает характерный внешний вид больных: яркую, с багрово-цианотичным оттенком окраску кожных по­кровов и слизистых оболочек.

Истинная полицитемия нередко сопровождается артериальной ги-пертензией, которая может исчезать в период ремиссии. Клинически и по данным ЭКГ часто обнаруживаются признаки коронарной недоста­точности, а у ряда больных возникает ИМ. В легких обнаруживаются застойные явления, иногда с развитием бронхита. Изменения в желу­дочно-кишечном тракте вызваны застойным полнокровием в слизис­той оболочке, циркуляторными расстройствами, гипоксией. Помимо симптоматических язв, рубцующихся после цитостатической терапии, полицитемии, может сопутствовать язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки. Гепатоспленомегалия — один из самых частых симп­томов полицитемии и связана вначале с полнокровием, а затем с мие-лоидной метаплазией этих органов. Образование камней в желчном пу­зыре и в протоках, как и почечно-каменная болезнь, связаны с нару­шением пигментного и пуринового обмена при распаде повышенного количества эритроцитов и граунолоцитов. Склонность к тромбообра-зованию у больных полицитемией вызвана увеличением глобулярной массы, нарастающим тромбоцитозом, склерозом сосудистой стенки, ос-

48————————-——————————

вобождением тромболитических веществ при распаде тромбоцитов и эритроцитов. Наиболее важной причиной кровоточивости является на­рушение ретракции кровяного сгустка, вследствие относительной фиб-риногенопении в сочетании с качественным дефектом фибриногена и недостаточностью фактора 3 тромбоцитов, дистрофическими измене­ниями сосудистой стенки.

Диагноз. Картина крови характеризуется прогрессирующим увели­чением числа всех форменных элементов. На ранних этапах заболева­ния (начальная стадия) роста лейкоцитов и тромбоцитов не наблюда­ется, но в последующем (вторая стадия) к повышению показателей крас­ной крови присоединяется также лейкоцитоз, нейтрофилез с умерен­ным сдвигом влево в лейкоцитарной формуле, иногда увеличение чис­ла базофилов и эозинофилов, тромбоцитов. При панцитозе, как пра­вило, обнаруживается увеличенная селезенка. В терминальной (тре­тьей) стадии, называемой анемической, появляется анемия, чаще с ги-похромией эритроцитов из-за дефицита железа, тромбоцитопения, на­растает нормобластоз.

Гистологическое исследование костного мозга подвоздошной кости методом трепанобиопсии при полицитемии, как правило, обнаружи­вает выраженную трехростковую гиперплазию костного мозга, вытес­нение жировой ткани.

Стернальный пунктат не отражает истинных изменений кроветво­рения.

Дифференциальный диагноз. Истинную полицитемию необходимо дифференцировать с вторичными эритроцитозами. При проведении дифференциальной диагностики между полицитемией и эритроцито­зами прежде всего следует обратить внимание на следующие признаки, характерные для полицитемии, но не для эритроцитозов:

1. Спленомегалия.

2. Нормальное насыщение артериальной крови кислородом (92%). 2. Тромбоцитоз 400,0х10⁹/л (без кровотечений).

4. Повышение количества лейкоцитов 12х10⁹/л, нейтрофилез, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение активности щелочной фос-фотазы нейтрофилов.

5. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов: муж. — более 36 мл/кг; жен. — более 32 мл/кг.

Классификация эритроцитозов по А. В. Демидовой 1. Вторичные абсолютные эритроцитозы:

1. На основе генерализованной тканевой гипоксии А. С артериальной гипоксемией

Высотная болезнь

Хронические обструктивные заболевания легких

Врожденные пороки сердца

Приобретенные заболевания сердца, первичная гипертрофия

миокарда

Артериовенозные шунты в легких

Первичная легочная гипертония

Синдром Пиквика

Карбоксигемоглобинемия Б. Без артериальной гипоксемии

Гемоглобинопатии с повышенным сродством к О₂

Врожденный дефицит ферментов в эритроцитах

2. Паранеопластические эритроцитозы

___Гипернефроидный рак__________________________ - __

Гемангиобластома мозжечка • ' Гепатома Фибромиома

Опухоли желез внутренней секреции Миксома правого предсердия 3. На основе локальной гипоксии почек

Поликистоз почек и солитарные кисты почек

Гидронефроз

Стенозы почечных артерий

Посттрансплантационный эритроцитоз

II. Первичный эритроцитоз, обусловленный эндогенной гиперпро­дукцией эритропоэтина (рецессивно-наследственное заболевание).