Строение, функции, значение Fas-антигена
Fas/CD95/APO-1 антиген – гликозилированный трансмембранный белок 2 типа с молекулярной массой 45 кДа, содержащий в своем составе 320 аминокислотных остатков (рис.2). В функциональном отношении Fas является биполярной молекулой. Ее внеклеточный участок необходим для взаимодействия с FasL, а цитоплазматический регион (DD – домен смерти) требуется для индукции апоптотического сигнала. Fas (CD95) - трансмембранный протеин, опосредующий апоптоз, однако растворимая его форма ответственна за патогенез аутоиммунных нарушений, а также за ускользание от иммунологического надзора и развитие опухолей (Nagata, 1995; Барышников, Шишкин, 2002). Это член семейства рецепторов факторов некроза опухолей (TNF, NGF), проводящий апоптотический сигнал в чувствительные к апоптозу клетки (Leithauser et al., 1993; Kim et al., 2000).
Рис.2. Тримерная структура мембранной формы Fas антигена (Барышников, Шишкин, 2002)
Ген Fas включает 9 экзонов и охватывает более чем 26 килобаз ДНК. Длины интронов варьируют от 14 килобаз в 5'-конце гена до 152 пар оснований экзона, включая трансмембранный домен. Промоторный регион не имел канонических (аминокислотная или нуклеотидная последовательность, принимаемая за эталон в сравнительном анализе) TATA- и CAAT-боксов, но включал GC-богатую последовательность (участок, обогащенный гуанином и цитозином в терминирующей последовательности в матрице ДНК (стоп-сигнал), сигнализирующей о конце транскрибируемого гена). Этот регион охватывает последовательность в 2000 нуклеотидных пар и включает в себя основной промотор, энхансер и сайленсер (Rudert et al., 1995).
Нормальное функционирование CD95-рецепторно/лигандной системы поддерживает гомеостаз во многих системах организма, а при нарушении функции этой системы развиваются многочисленные заболевания (Барышников, Шишкин, 2002).
Однонуклеотидные полиморфизмы гена Fas
В литературе описываются данные о связях между наличием определенных генотипов ОНП промоторной части гена Fas с опухолевыми и другими заболеваниями, обусловленными во многом различными нарушениями апоптотических функций клеток.
ОНП Fas-1377A/G (rs2234767) расположен в промоторной части гена Fas в составе консенсусной последовательности фактора транскрипции SP-1.
ОНП Fas -670A/G (rs1800682) находится в сайте связывания фактора STAT1 - фактора транскрипции, передающего сигналы цитокинов и факторов роста в ядро, участвующего в поддержании клеточного гомеостаза, в процессах пролиферации и апоптоза клеток иммунной системы. Нарушения в функционировании этой молекулы способствуют развитию опухолевых процессов.
Наличие различных вариантов генотипов Fas-1377A/G и Fas -670A/G может изменять промоторную активность и, в конечном итоге, влияет на экспрессию гена Fas (Huang et al., 1997; Kanemitsu et al., 2002; Sibley et al., 2003; Bel, 2006).
Частоты аллельных вариантов Fas-670A/G были ассоциированы с повышенной чувствительностью к ревматоидному артриту (Lee et al., 2001).
Частота аллели Fas -670A ассоциирована с повышенной чувствительностью к диффузному кожному системному склерозу (SSc), (Liakouli, Manetti, Pacini et al., 2009). Было показано, что частота аллельного варианта Fas-670AA не связана с чувствительностью к гипертонии, по сравнению с Fas-670GG, но наличие аллельного варианта Fas-670G/A связано с повышенной чувствительностью к заболеванию инфаркта миокарда (Hanasaki et al., 2009). Частота аллельного варианта «аденин на гуанин» в позиции -670 в гене Fas (TNFRSF6) связана с пониженной экспрессией Fas при эклампсии (Sziller et al., 2005). Частота ОНП Fas-670A/G ассоциирована с повышенным риском заболеваемости системной красной волчанкой (СКВ), определяя на генном уровне патогенез СКВ в японской популяции (Kanemitsu et al., 2002). Частоты ОНП промотора Fas-1377G/A и Fas-670 A/G могут способствовать индивидуальной восприимчивости к системной красной волчанке (SLE) при уменьшении содержания anti-SSB/La антител (антител, ответственных за нейтропению и функциональные нарушения полиморфноядерных нейтрофилов у пациентов с СКВ) в сыворотке крови (Arasteh et al., 2010). Частота ОНП Fas-670 ассоциирована с развитием болезни Крона (CD) и язвенного колита (UC) в популяции Туниса (Ben Aleya et al., 2009). Частота ОНП Fas-670A/G связана с восприимчивостью к HTLV-1 (Т-лимфотропный вирус человека 1 типа) и может увеличить шанс развития TSP/HAM (тропический спастический парапарез/ HTLV-1 связанная миелопатия) среди HTLV-1-инфицированных лиц (Vallinoto et al., 2012).
Изучена также роль частот ОНП Fas-670A/G и Fas -1377G/A в этиологии рака различных органов, включая рак шейки матки (Lai et al., 2003; Dybikowska et al., 2004; Lai et al., 2005; Ueda et al., 2005; Zoodsma et al., 2005; Sun et al., 2005; Ueda et al., 2006; Tamandani et al., 2008), острую миелоидную лейкемию (Sibley et al., 2003; Farre et al., 2008), молочной железы (Crew et al., 2007; Zhang B et al., 2007), мочевого пузыря (Li et al., 2006), легких (Wang et al., 2003; Zhang X et al., 2005; Zhang Z et al., 2006; Park et al., 2006;Gormus et al., 2007; Ter-Minassian et al., 2008), предстательной железы (Lima et al., 2008), головы и шеи (Zhang Z et al., 2006) и пищевода (Krippl et al., 2004; Sun et al., 2004; Bel, 2006), остеосаркому (Koshkina et al., 2007), немеланомный рак кожи (Nelson et al., 2001), аденокарциному желудка (Ikehara et al., 2006; Hsu et al., 2008), злокачественную меланому кожи (Li et al., 2006; Zhang H et al., 2007), рак сосочков щитовидной железы (Erdogan et al., 2007), рак эпителия яичника (Gormus et al., 2007), рак поджелудочной железы (Yang et al., 2008).
Частота аллели G при снипе Fas-670A/G понижает транскрипционную активность гена Fas. Сывороточный уровень растворимой формы Fas антигена повышается при раке простаты и связан с прогрессированием заболевания. Показано, что частота аллели G понижает уровни sFas, предупреждая апоптотическое ингибирование, вызванное растворимой формой (Lima et al., 2007). Частота промоторного ОНП гена FAS (-670A/G) ассоциирована с канцерогенезом шейки матки в японской популяции (Ueda et al., 2005). Частота генотипа Fas-670 GG связана с повышенным риском развития рака шейки матки по сравнению с генотипом АА у японского населения. Частота аллели G ассоциирована с повышенным риском развития рака шейки матки по сравнению с частотой аллели А (Ueda et al., 2006). Частота ОНП Fas-670A/G ассоциирована с риском развития рака шейки матки у населения Северной Индии (Kordi Tamandani et al., 2008) и с повышенным риском развития рака шейки матки среди бразильских женщин до 48 лет (Zucchi et al., 2009). Частота функционального ОНП промотора Fas -670A/G связана с повышенной восприимчивостью, клиническими проявлениями, а также выживанием при Т-клеточной лейкемии (ATL) (Farre et al., 2008). Частота ОНП Fas-670А>G ассоциирована с восприимчивостью пациентов к плоскоклеточному раку головы и шеи (Lei et al., 2010).
Частота ОНП Fas -1377G/A связана с повышенной чувствительностью индивидуумов к развитию гепатоклеточной карциномы (HCC), но не гепатита B (HBV) (Jung et al., 2007). Частота аллели Fas -1377A ассоциирована с пониженным риском развития рака, частично среди курильщиков (Zhang et al., 2009). Показано, что частота ОНП Fas –1377G>A связана с раком молочной железы, а также с желудочной плоскоклеточной карциномой (Sun et al., 2004). Частота функционального ОНП Fas-1377G/A ассоциирована с риском развития рака носоглотки (NPC), и эта связь особенно заметна у курильщиков табака (Cao et al., 2010). Частота аллели Fas-670 G является генетическим маркером риска метастазирования у пациентов с раком носоглотки (NPC) (Zhu et al., 2010).
Частоты ОНП Fas–1377G>A и Fas–670A>G ассоциированы с острой миелоидной лейкемией (Sibley et al., 2003), раком шейки матки (Lai et al., 2003) и раком легкого (Wang et al., 2003). Частоты ОНП Fas−1377G>A и Fas−670A>G связаны с риском заболевания раком предстательной железы (PCa) в китайской популяции (Pengfei et al., 2011). Частоты функциональных ОНП в Fas (−1377G/A и −670A/G) ассоциированы с повышенным риском заболевания раком молочной железы (Zhang B. et al., 2007). Частоты ОНП Fas-670А>G и Fas-1377G>А связаны с повышенным риском плоскоклеточного рака головы и шеи (Zhang Z. et al., 2007).
С другой стороны, частоты ОНП Fas не связаны с развитием некоторых аутоиммунных и онкологических заболеваний. Частота ОНП Fas –670A>G не ассоциирована с риском заболевания раком молочной железы (Krippl et al., 2004). Частота генотипа Fas-670АА связана с развитием неоплазии шейки матки у поляков (Dybikowska et al., 2004). Снижение экспрессии Fas и / или повышенная экспрессия FasL, как известно, существуют в некоторых типах рака, включая рак легких (Zhang et al., 2005). Отсутствие экспрессии Fas на клеточной поверхности является одним из основных путей сопротивления апоптозу в опухолевых образованиях и их прогрессированию. Не существовало связи между частотой ОНП Fas-1377G->A и развитием рака легких, но вероятность образования рака легкого при генотипе Fas-1377AG больше, чем при других генотипах (Gormus et al., 2007). В провинции Хэбэй частота ОНП Fas-1377G/А не ассоциирована с риском заболеваемости аденокарциномой кардиального отдела желудка (GCA). Тем не менее, частота генотипа Fas-670 A/G уменьшает риск GCA у курящих лиц (Zhou et al., 2010).
Частота ОНП FAS-670A/G ассоциирована также с общей выживаемостью пациентов с раком толстого кишечника. По данным австрийских ученых (Hofmann et al., 2009) частота генотипа FAS -670AA составляла 24,2%, генотипа FAS -670AG – 46,3%, генотипа FAS -670GG – 29,5%. Генотип FAS -670GG был ассоциирован с пониженной выживаемостью по сравнению с генотипами AA или AG.