208 Приложение 4

Рис. П.4.7. Частота признака среди сибсов пробандов в браках пораженный χ пораженный (62,2) B диаллельной (штриховые линии) и мультифакториальной (сплошные линии) моделях [746].

эффектами доминирования. Все исследования мультифакториальной модели были проведены в предположении h2 = Н2. Однако было показано, что влияние эффектов доминирования принципиально сходно с влиянием средовых эффектов (т. е. понижение h2).

В общем, области всегда перекрываются. Учитывая тот факт, что мультифакториальная модель является абстракцией и что данные, обычно имеющиеся для такого анализа, подвержены выборочным ошибкам, эти результаты не следует считать вполне удовлетворительными. В качестве критерия, который бы лучше дискриминировал обсуждаемые модели, предлагалось отношение

т.е. отношение ожидаемой частоты среди детей одного пораженного родителя (Q_2,1) к ожидаемой частоте среди детей двух непораженных родителей (Q_1,1). Но как показывает рис. П.4.8, для высокой частоты P перекрывание все еще ощутимо, хотя для более низких P разделение действительно намного лучше. Мультифакториальную модель можно отличить от моногенной, если . Если частота среди сибсов

пробандов в браке с одним пораженным родителем в 2,5 раза выше, чем среди сибсов с двумя непораженными родителями, то вряд ли следует считать адекватной диаллельную модель. Этот критерий можно сравнить с близнецовым критерием Пенроуза [837]: здесь, как и в ситуации с , также возможен неопределенный вывод, если . Интересно, что оба

критерия, которые были установлены в

Приложение 4 209

Рис. П.4.8. Отношение частот среди сибсов пробандов в браках пораженный х здоровый и здоровый х здоровый (R2 = Q2,1/Q1,1) в диаллельной (штриховые линии) и мультифакториальной (сплошные линии) моделях [746].

основном на интуитивной основе, совместимы при анализе.

Важным параметром является наследуемость h². Ее следует оценить прежде всего. На практике это можно сделать двумя независимыми способами: используя уровни конкордантности МЗ близнецов или сравнивая частоту Q среди родственников пробандов с популяционной частотой Р. Первый метод дает H², а не h², но можно надеяться, что разность незначительна. Этот аспект обсуждается в разд. 3.8 и приложении 6. Второй метод зависит от свойств мультифакториальной модели, которые не всегда реалистичны и контролируемы.

Фолконер [654; 655] предложил принцип, который формально аналогичен проведению селекционного эксперимента в количественной генетике. Пусть G будет средней подверженностью в популяции, А — средней подверженностью пораженных, R -средней подверженностью родственников (данной степени родства) пораженных. Тогда отношение разностей R - G («ответ»)

и A - G («селекционный дифференциал») равно коэффициенту регрессии b подверженности родственников на подверженность пробандов

При указанных выше предположениях о подверженности (нормальное распределение со средней 0 и дисперсией 1) левая часть равна коэффициенту корреляции подверженностей

совпадающему с коэффициентом родства (например, b = ¹/₂ для родственников первой степени родства). Знаменатель правой части можно вычислить из (стандартного) нормального распределения, используя расстояние между популяционной средней и пороговым значением, соответствующим популяционной частоте P признака. Фолконер предложил получать значение числителя как разность между пороговым зна-

210 Приложение 4

Рис. П.4.9.. Таблица для получения оценки h2 из частоты (в %) признака в общей популяции и среди родственников пробандов первой степени родства. Например, если частота заболевания составляет 0,2% в общей популяции и 4% среди детей пробандов, то это соответствует коэффициенту корреляции r = 0,40, и поскольку h2 =	= 2 x r, то наследуемость h2 = 0,8. Обычно применяется формула h2 = r/R. Здесь R -мера родства, которую можно получить из формул для h2 в разд. 3.6.1.5. Например, R=1/2 для родственников первой степени родства, R = = 1/4 для родственников второй степени родства и R = 1 для МЗ близнецов [875а].

чением, соответствующим частоте Q признака среди родственников, и пороговым значением для популяции. Улучшенная номограмма (рис. П.4.9) с коэффициентом корреляции r подверженностей пробанда и родственника вместо h² была опубликована Смитом [880]. Эта номограмма охватывает также отрицательные значения h² (ниже и справа от нулевой линии на рис. П.4.9). Отрицательные значения биологически бессмысленны, но, будучи следствием малого объема выборки, могут использоваться в случае объединения нескольких выборок для получения обобщенной оценки.

Сравнение значений, ожидаемых на основе этих моделей, с наборами реальных данных. Номограммы на рис. П.4.1-П.4.8 можно использовать для сравнения реальных семейных и близнецовых данных с ожидаемыми на основе двух моделей. Часто такое оценивание несет на себе интуитивный отпечаток того, какая модель рассматривается априори как более близкая к истине. Заметим, что сравнения неэффективны, если проводятся раздельно для родственников разных степеней родства: даже если каждое из них не позволяет отвергнуть какую-либо одну из двух моделей, то на основании общей картины частот среди родственников разной степени родства иногда все же можно отдать предпочтение одной из альтернатив. Кроме того, до сих пор молчаливо предполагалось, что популяционная часто-

Приложение 4 211

рамках конкретной модели. Теперь их нужно сравнить с действительно наблюдаемыми частотами. Точность, с которой модель описывает наблюдения, можно тестировать с помощью выражения

Когда справедлива нулевая гипотеза, т.е. когда распределение частот среди различных категорий родственников соответствует предполагаемому типу наследования, это выражение распределено приближенно как χ2 с u — 1 степенью свободы. Следовательно, если найденное значение выражения (П.4.2) больше табличного значения χ2, то нулевая гипотеза отвергается. Когда таким способом тестируются обе модели, то возможны четыре исхода:

1) нет различия между эмпирическими данными и какой-либо моделью: никакую модель нельзя исключить;

2) можно исключить только моногенную модель;

3) можно исключить только мультифакториальную модель;

4) исключаются обе модели.

Необходимо помнить, что даже альтернативы 2 и 3 не доказывают справедливость какой-либо одной из двух моделей. Одинаково хорошо эти данные можно объяснить многими другими моделями. На практике часто используется выражение

которое равно (за исключением дополнительной константы, не зависящей от параметров модели) натуральному логарифму выражения в уравнении П.4.1. Кроме уравнения П.4.2 для тестирования вполне пригодна формула

Мы не станем здесь описывать методы вычисления (они стандартны для математиков [746; 804]) МП-оценок параметров τ1 и τ2, т.е. тех значений параметров, для которых функция логарифма правдоподобия (уравнение ПАЗ) принимает максимальное значение.

Как мы поступаем на практике? Анализ широко распространенного заболевания - дело непростое и обычно требует помощи со стороны специалиста по статистической генетике. Иногда бывает трудно констатировать простые менделевские типы насле-

212 Приложение 4

дования из-за высокой частоты признака и сниженной пенетрантности. Однако даже искушенный специалист часто оказывается не в состоянии отличить моногенный признак с низкой пенетрантностью от мультифакториального признака.

Существенное значение имеет тщательный анализ гетерогенности. В этой группе широко распространенных признаков за диагнозом одной болезни часто могут скрываться несколько заболеваний с разными генетическими и негенетическими причинами. Кроме того, часто имеет место генотип-средовое взаимодействие, которое трудно оценить. Передачу признака в очень большой моногенной родословной можно легко разъяснить генетически, но результаты, полученные для этой группы родственников, могут оказаться неприменимыми к другим индивидам и их семьям. Прежде чем проводить генетический анализ, необходимо стандартизовать данные по возрасту начала, полу и другим факторам. Как правило, наиболее эффективным оказывается сравнение данных исследователя с различными генетическими моделями. Для большого числа моделей разработаны компьютерные программы. С их помощью можно определить соответствие реальных данных тому или иному типу наследования. Среди наиболее распространенных моделей-простое доминантное наследование, рецессивное наследование, полигенное наследование, полигенное наследование в комбинации с главным геном, негенетическая семейная агрегация. Однако даже при столь «исчерпывающей» обработке данных необходимо проявлять осторожность и не спешить с окончательными выводами.

Иногда незначительные изменения данных существенно их меняют. Вот почему надо с опаской относиться к принятию модели одного гена на основе такого анализа. С другой стороны, неудача при поиске моногенного наследования не обязательно означает, что нет главного гена. Важно, чтобы исследователь был осведомлен о биологическом, биохимическом и патофизиологическом фоне изучаемого заболевания. Применение новейших методов лабораторных исследований дает возможность выявить гетерогенность и приблизиться в познании конкретной патологии к генному уровню. Это намного более эффективно, чем использовать «фенотипические» диагнозы, которые на самом деле скрывают гетерогенность. Конечно, для многих болезней мы в настоящий момент можем удовольствоваться только этим. В общем случае наше проникновение в суть генетического механизма передачи таких болезней (например, шизофрении) будет полным, хотя на основе других факторов мы можем быть убеждены, что ключевую роль в их этиологии играют именно генетические факторы. Во всех случаях необходимы совместные усилия генетиков, статистиков и специалистов по изучаемой болезни.

Тестирование различных генетических моделей было проведено для ряда широко распространенных патологий, таких, как эпилепсия [611, 793], катехол-0-метилтрансферазная активность эритроцитов [666], гиперхолестеринемия [794], коронарная болезнь сердца [847] и гиперлипидемия [954]. Некоторые обобщения можно найти в [819-822].