Приложение 4 Мультифакториальное наследование и главные гены
Анализ сегрегационных отношений в их непосредственном выражении возможен в случае качественно различимых фенотипов (разд. 3.6.1.3), поскольку в этом случае простой менделевский тип наследования можно предположить и обосновать четко распознаваемыми фенотипами. Однако для многих признаков человека такой анализ еще невозможен. Их наследование необходимо моделировать с помощью биометрического анализа количественных признаков (разд. 3.6.1.4). К ним относятся такие нормальные признаки, как рост и IQ, а также физиологические и биохимические характеристики, такие, как уровень холестерина в сыворотке. В эту же категорию признаков включают большинство широко распространенных болезней. Некоторые подходы к анализу количественных признаков описаны в разд. 3.6.1. Было дано обоснование концепции наследуемости и предложены стратегии пошагового анализа в соответствии с моделью мультифакториального наследования с пороговым проявлением или без такового. Среди этих стратегий мы обсуждали поиск фенотипических подклассов, а также анализ физиологических маркеров или ассоциаций с различными системами генетического полиморфизма.
В последние годы несколько авторов предложили статистические методы более строгого тестирования мультифакториальной модели против моногенной и идентификации эффектов главных генов на мультифакториальном фоне [139; 140; 646; 647]. В общем случае эти методы включают два этапа. Сначала формулируются предположения относительно типа наследования изучаемого признака, а затем на основе этих предположений рассчитываются частота (для альтернативно распределенных признаков) или распределение (для непрерывно распределенных признаков) в кон-
кретных группах родственников. Так создается предварительная «модель» конкретного типа наследования. Потом с помощью статистических методов проверяется соответствие выборки эмпирических данных и значений, получаемых на основе построенной модели. Следовательно, этот подход к анализу принципиально не отличается от описанных в разд. 3.3.3 и 3.3.4 для тестирования соответствия семейных данных простому менделевскому типу наследования. Иногда формулируют несколько альтернативных моделей, а затем сравнивают их с реальными данными.
Модели нельзя сконструировать без упрощающих допущений. Это неизбежно и не влечет серьезных последствий при условии, что все допущения четко сформулированы. Важно понимать, что, если набор данных соответствует ожидаемым значениям, вытекающим из определенной модели, это еще не доказывает, что построенная модель адекватно описывает реальную ситуацию. Должны быть исключены все другие возможные модели. Очень часто такое исключение оказывается невозможным для моделей, типичных в генетике человека, например, когда Мультифакториальное наследование тестируется против аутосомнодоминантного наследования с неполной пенетрантностью. Генетики, которые обычно работают с простыми менделевскими моделями, «избалованы»: имеется лишь ограниченное число ситуаций, хорошо имитирующих моногенный тип наследования без дополнительных предположений. Как правило, в этих случаях они находятся на твердой основе надежных фактов. Однако при использовании мультифакториальных моделей дело обстоит иначе.
Ниже мы будем сравнивать две модели, которые имеют практическое значение для анализа генетической предрасположенно-
Приложение 4 203
cти широко распространенных заболеваний: мультифакториальная модель с порогом и модель простого доминантного типа наследования с неполной пенетрантностью. Мы будем следовать в основном анализу, проведенному Крюгером [746], поскольку этот автор четко изложил предположения и упрощения модели. О некоторых других, сходных подходах мы упомянем лишь кратко (детальное обсуждение было проведено в разд 3.6.2.2). |
Пpocmoй диаллельный тип наследования с неполной пенетрантностью. Пусть пенетрантности генотипов АА и Аа будут w1 и w2 соответственно, а индивиды с генотипом aa всегда здоровы. Тогда частота признака в популяции равна |
|
(p - частота аллеля А). Реалистическим упрощением этой модели для практических ситуаций будет предположение w1 = 1 (полная пенетрантность гомозигот АА). |
Мулътифакториальное наследование с пороговым эффектом. Обозначим через x фенотипическое значение подверженности заболеванию [654]. Это значение можно разбить на две компоненты, как показано в разд. 3.6.1. Предполагается, что средовое значение Ε не коррелирует с генотипическим значением G: |
|
и что генотипическое значение не содержит эпистатическую компоненту. G представляет собой сумму вкладов независимо действующих генов, и его распределение в популяции стремится к нормальному при увеличении их числа. Логично предположить, что G нормально распределено в популяции и что средовое отклонение Ε имеет нормальное распределение. При этих условиях фенотипическое значение x также будет распределено нормально. |
Поскольку подверженность является гипотетической переменной, ее можно определить так, чтобы х, G и Ε имели среднюю 0, а фенотипическое значение x имело дисперсию 1. Тогда порог однозначно опреде- |
ляется
популяционной частотой Р,
как
та точка,
которая делит стандартизованное
нормальное
распределение (нормальное распределение
со средней 0 и дисперсией 1) на
две части с частотами 1 — P
и
Р.
Рассмотрим
двух родственников определенной
степени
родства, выбранных из популяции
случайным
образом. Пара их подверженностей
(x1,
х2)
является
случайной величиной, которая имеет
двумерное нормальное распределение.
Когда задан коэффициент корреляции
двух подверженностей
|
|
шинстве случаев корреляцию между средовыми компонентами Ε1 и Е2 двух родственников нельзя определить, поэтому предположим, что она равна 0. Кроме того, будет исследоваться только специальный случай Н2 = h2 (т. е. VG = VA) в соответствии с опытом количественной генетики, согласно которому неаддитивная компонента H2 — h2 обычно очень мала. Тогда справедливо следующее уравнение: |
|
ние, зависящее только от типа родства, а модель зависит только от параметров h2 и Р. Дополнительное рассмотрение средовой компоненты E (что эквивалентно h2 < 1) опровергает нереалистическое предположение о четком пороге. Он заменяется «пороговой областью», ширина которой задается с помощью VE. Предполагают, что внутри этой пороговой области вероятность проявления заболевания непрерывно увеличивается от 0 до 1. |
Сравнение моногенной и мулыпифакториальной моделей. Ниже мы сравним эти модели для ряда значений популяционной ча- |
,
это
распределение полностью определено,
и можно вычислить вероятность того,
что какой-то
один или оба родственника поражены.
При описанных выше условиях коэффициенты
фенотипической, генотипической
и средовой корреляций подверженностей
двух родственников связаны соотношением
[488]:
