5.1.6.6. Рак у человека с точки зрения генетики

Разнообразные данные о раке у человека позволяют сделать некоторые обобщения. Менделевское наследование раковых заболеваний человека встречается редко, однако ряд опухолей, особенно доброкачественных, может наследоваться как менделевские признаки. К ним относятся нейрофиброматоз, множественный полипоз и различные синдромы с множественными опухолями эндокринных желез [1540; 1568]. При этом нередко происходит злокачественная трансформация. Вероятность злокачественной трансформации зависит от продолжительности цикла деления опухолевой клетки. Чем чаще клетки делятся, тем выше вероятность, что одна из них окажется злокачественной.

Другой механизм возникновения опухолей - гомозиготизация, обнаруженная в случае ретинобластомы, опухоли Вилмса и других эмбриональных опухолей, обусловлена сочетанием герминативной мутации и соматической мутации или перестройки, произошедшей в отдельной соматической клетке. Возможно, этот механизм более универсален и действует при образовании других опухолей (раздел 5.1.6.4).

В опухолевых клетках часто встречаются хромосомные аномалии, однако они редко бывают уникальными. Помимо транслокации при хроническом миелоидном лейкозе, были идентифицированы другие неслучайные хромосомные изменения (табл. 5.21), сопряженные с раком; повышенная частота таких перестроек впервые была зафиксирована при различных гематологических злокачественных новообразованиях. Как заметил Юнис, при изучении хромосом с помощью дифференциального окрашивания высокого разрешения можно показать, что фактически большинство опухолей характеризуется наличием специфических хромосомных дефектов [1705].

Явственная и особенно интересная связь опухолей с аутосомно-рецессивными синдромами, сопряженными с хромосомными разрывами, наблюдается в случае пигментной ксеродермы. Известно, что основные повреждения при этом заболевании идентифицируются как дефекты репарации ДНК, возникшие после облучения УФ-светом. Вполне возможно, что гетерозиготы характеризуются повышенной частотой заболеваний раком, однако эта гипотеза требует дополнительной проверки [1340]. Если часть случаев рака у человека действительно обусловлена состоянием носительства по генам различных синдромов, сопряженных с разрывами хромосом, громадное значение для практического здравоохранения имеет разработка простых тестов для диагностики носителей.

Различные генетические дефекты, влияющие на разрывы хромосом и репарацию, а также недостаточность иммунного надзора за канцерогенами среды, вероятно, приводят к возникновению неоплазий. Другие генетические факторы, проявляющиеся при воздействии канцерогенов окружающей среды, связаны с аномалиями метаболизма канцерогенных веществ. В свете результатов фармакогенетических исследований близнецов (разд. 4.5.1) представляется вероятным, что метаболизм большинства чужеродных веществ находится под генетическим контролем. Медленная биотрансформация или наличие ферментативных систем, превращающих проканцерогены в более сильные канцерогенные вещества, приведут к тому, что определенная часть популяции по генетическим причинам будет подвержена повышенному риску возникновения рака. Данные об уровнях гидроксилазы арил-углеводородов (превращающей полициклические углеводороды в

5. Мутации 219

более канцерогенные соединения) и о дебрисохин-спартеиновой системе при раке легких у человека свидетельствуют о существовании таких механизмов (разд. 4.5.2). Накапливаются доказательства того, что большая часть опухолей возникает в результате соматических мутаций. Так, например, многие химические вещества, мутагенные в бактериальных тест-системах, демонстрируют канцерогенность в тест-системах с использованием животных. Данные о моноклональном происхождении большинства опухолей, полученные при использовании вариантов G6PD (см. выше), также свидетельствуют о том, что главная причина образования неоплазий - соматические мутации.

Однако не исключена и вирусная обусловленность возникновения опухолей человека; по-видимому, некоторые опухоли человека могут быть индуцированы вирусами. Вирусная природа опухолей человека наиболее очевидна в случае лимфомы Беркитта - опухоли, моноклональное происхождение которой не вызывает сомнений. Тот факт, что 14-я и 8-я хромосомы часто принимают участие в развитии лимфомы Беркитта, позволяет использовать эту опухоль в качестве модели для изучения вирусной обусловленности возникновения неоплазий, моноклонального происхождения опухолей, онкогенов и клональной эволюции хромосом.

Результаты, полученные недавно при изучении онкогенов, имеют очень большое значение. Во-первых, они продемонстрировали связь между цитогенетикой опухолей и их молекулярной биологией, доказав, что гены рака могут располагаться в непосредственной близости от точек разрывов, происходящих при опухолеспецифических хромосомных перестройках. Во-вторых, они показали, что онкогены могут быть «активированы» в результате классических точковых мутаций или вследствие перестроек, произошедших при пассажах через вирус, из нормальных и необходимых генов в гены, приводящие к возникновению рака.

Значительное накопление больных с опухолями в отдельных семьях наблюдалось только при различных наследственных опухолевых синдромах и изредка в так называемых раковых семьях, характеризующихся а) повышенным числом больных с аденокарциномами, главным образом кишечника и эндометрия, б) повышенной частотой множественных первичных злокачественных неоплазм, в) более ранним возрастом начала заболеваний и г) вертикальной передачей патологий, наследуемых по аутосомно-доминантному типу. При изучении многих опухолей, например карциномы молочной железы и карциномы желудка, обнаруживается умеренно выраженное скопление соответствующих больных в отдельных семьях. Часто считают, что эти данные согласуются с предположением о мультифакториальном наследовании, однако природа генетического предрасположения к таким заболеваниям неизвестна.

Изменение эпидемиологических характеристик некоторых опухолей, например повышение частоты рака легких и понижение частоты рака желудка в последнем поколении, недвусмысленно свидетельствует о том, что одни только генетические факторы не могут объяснить предрасположенности к этим раковым заболеваниям. Мы знаем, что рак легких связан с курением, и предполагаем, что понижение частоты рака желудка обусловлено исчезновением соответствующего канцерогена вследствие улучшения условий хранения пищевых продуктов. То, что рак легких развивается лишь у определенной части заядлых курильщиков, свидетельствует против простого объяснения, связывающего его возникновение с воздействием факторов окружающей среды. Вероятнее всего, специфические факторы среды, например углеводороды сигаретного дыма и другие раздражающие вещества, взаимодействуют со специфическими генетическими факторами, влияющими, например, на метаболизм углеводородов, репарацию ДНК и иммунологический контроль канцерогенеза. В отдельных случаях определяющее значение, по-видимому, имеют или только факторы среды, или только генетические факторы. В большинстве же случаев появление опухоли, вероятно, обусловлено взаимодействием наследственности и среды. Поскольку возникновение различных форм рака, по-видимому, обусловлено

220 5. Мутации

большим числом факторов окружающей среды и множеством генетических механизмов, поиски панацеи от всех раковых заболеваний бесперспективны. Есть надежда, что выявление популяционных подгрупп генетически предрасположенных индивидов с помощью простых лабораторных тестов станет возможным при достижении лучшего понимания различных механизмов, лежащих в основе генетической предрасположенности к разным формам рака.