4.6.7. Доминантно наследуемые опухолевые заболевания

Существуют семьи с доминантно наследуемыми злокачественными и незлокачественными опухолями. Среди них такие часто встречающиеся наследственные заболевания, как нейрофиброматоз, полипоз и ретинобластома (18020), или злокачественная глазная опухоль у новорожденных и маленьких детей. В литературе описаны ненаследственная и наследуемая по доминантному типу ретинобластомы. Механизм доминантного наследования ретинобластомы уникален, возможно, сходным механизмом можно объяснить и данные по другим опухолям, которые наследуются подобным образом. В противоположность спорадической ретинобластоме при ее наследственной разновидности происходит передача единичной мутации в клетках зародышевого пути от одного из родителей (разд. 5.1.6). Эта мутация сама по себе не вызывает ретинобластомы, хотя мутантными оказываются все ретинальные клетки. Если идентичный участок 13-й хромосомы, унаследованной от другого родителя, функционирует нормально, опухоль не образуется.

126 4. Действие генов

Но если в гомологическом участке одной из ретинальных клеток происходит соматическая мутация, пораженными оказываются оба аллельных локуса. Это приводит к наследственной ретинобластоме. Таким образом, в данном случае наследуется мутация, фенотипически никак не проявляющаяся во всех ретинальных клетках. Вероятность возникновения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весьма высока - до 90%. В результате возникает гомозиготная мутантная клетка, это приводит к злокачественной пролиферации и в конечном счете к ретинобластоме. Важно помнить, что в действительности наследуется рецессивный аллель, который вызывает патологию только после перехода в гомозиготное состояние вследствие соматической мутации гомологичного аллеля.

Таблица 4.27. Некоторые механизмы доминантных заболеваний
Механизм	Пример
Аномальная агрегация субъединиц белка	Аномальные фибриногены
Нарушение функций мультимерных белков аномальными субъединицами	Нестабильные гемоглобины
Ослабленное ингибирование конечным продуктом по типу обратной связи вследствие ферментной недостаточности	Недостаточность порфобилиноген-дезаминазы при острой перемежающейся порфирии
Дефекты клеточных рецепторов	Дефекты рецепторов LDL при семейной гиперхолестеринемии
Накопление аномальных фибриллярных белков	Наследственный амилоидоз (португальский тип)
Гомозиготизация соматических клеток на фоне рецессивного типа наследования гена	Ретинобластома (см. текст)

Общие замечания. В табл. 4.27 приведены сведения о различных механизмах доминантных заболеваний. Из нее видно, что по этому типу наследуются даже некоторые нарушения ферментативной активности, например недостаток ингибитора С1, обусловливающий наследственный сосудистый отек (10610) [1284], и недостаток антитромбина (10730) [1075), вызывающий повышенную склонность к тромбозу вен. Почему в этих случаях мутации в гетерозиготном состоянии приводят к заболеванию, пока неясно. Недостаточно исследованы также многие доминантные аномалии, обусловленные нарушением эмбрионального развития конечностей, например брахидактилия. Это же можно сказать и в отношении сложных синдромов, например нейрофиброматоза (16220) и несовершенного остеогенеза (16620). Приведенные примеры показывают, что менделевскому доминантному наследованию могут соответствовать совершенно различные механизмы. Их изучение способствовало бы выяснению многих аспектов генетически детерминированной взаимосвязи структуры и функции, которая может быть гораздо сложнее простых соотношений типа «один ген - один фермент», характерных для рецессивных нарушений метаболизма. Особенно интересно, что в результате одной мутации, затрагивающей рецептор, в клетке могут одновременно нарушаться сразу несколько ферментативных реакций. Такой биохимический плейотропизм наталкивает на мысль о возможности регуляции сложных биохимических цепей одним единственным геном. Очевидно, что повреждения, лежащие в основе доминантно наследуемых заболеваний, представляют значительный научный интерес.