- •Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 2: Пер. С англ. – м.: Мир, 1990. – 378 с.
- •Ф. Фогель, а.Мотульски генетика человека
- •4. Действие генов
- •4.1. Развитие менделевской парадигмы
- •4.2. Гены и ферменты
- •4.2.1. Гипотеза «один ген – один фермент»
- •Модель Бидла и Татума. Статья этих исследователей начиналась так:
- •4.2.2. Гены и ферменты у человека: современный уровень знаний
- •4.2.2.1. Обнаружение и анализ ферментативных нарушений
- •4.2.2.2. Типичные нарушения функций ферментов: ферменты эритроцитов
- •4.2.2.3 Мукополисахаридозы
- •4.2.2.5. Влияние кофакторов на активность ферментов [182]
- •4.2.2.6. Сцепленная с х-хромосомой недостаточность гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы (30800) [7055]
- •4.2.2.7. Фенилкетонурия: пример успешного лечения метаболического заболевания [182; 203]
- •4.2.2.8. Выявление гетерозигот
- •4.2.2.9. Лечение наследственных метаболических заболеваний [1289; 1057; 1058]
- •4.2.2.10. Необнаруженные дефекты ферментов
- •4.3. Гемоглобин человека [119; 31; 97а]
- •4.3.1. История изучения гемоглобина
- •4.3.2. Генетика гемоглобина
- •4.3.4. Талассемии [31; 972; 138; 1253; 222; 97а]
- •4.3.5. Популяциоииая генетика генов гемоглобина (см. [972], разд. 6.1.2.3)
- •4.3.6. Пренатальная диагностика гемоглобинопатии [966; 2269; 2322; 2361]
- •4.4. Генетика антител и системы антиген/рецептор
- •4.5. Фармакогенетика и экогенетика 4.5.1. Фармакогенетика
- •4.5.2. Экогенетика [143; 969; 1228; 1250]
- •4.6. Механизм аутосомной доминантности
- •4.6.1. Аномальная агрегация субъединиц
- •4.6.2. Аномальные субъединицы нарушают функции мультимерных белков
- •4.6.3. Аномальное ингибирование ферментов по типу обратной связи и структурно аномальные ферменты
- •4.6.4. Мутации рецепторов
- •4.6.5. Наследственные дефекты клеточных мембран
- •4.6.6. Накопление аномальных фибриллярных белков: наследственные амилоидозы (10480 10525) [1102]
- •4.6.7. Доминантно наследуемые опухолевые заболевания
- •4.7. Генетика эмбрионального развития
- •4.7.1. Активность генов в раннем развитии
- •4.7.2. Поздние стадии эмбрионального развития; фенокопии
- •4.7.3. Регуляция активности генов у бактерий и эукариот
- •4.7.4. Соотношения генотипа и фенотипа при хромосомных аберрациях у человека [1176]
- •4.7.4.1. Эффект дозы генов при трисомиях и картирование генов
- •4.7.4.2. Другие биохимические аномалии при хромосомных аберрациях
- •4.7.4.3. Изучение хромосомных аберраций на уровне клеток
- •4.7.5. Определение поля
- •5. Мутации
- •5.1. Спонтанные мутации
- •5.1.1. Генетические изменения, обусловленные мутациями de novo
- •5.1.2. Геномные и хромосомные мутации у человека
- •5.1.2.1. Частота возникновения мутаций (скорость мутирования)
- •5.1.2.2. Нерасхождение хромосом и возраст матери
- •5.1.2.3. У какого пола и в каком из мейотических делений происходит нерасхождение хромосом?
- •5.1.2.4. Нерасхождение, хромосомные варианты и сателлитные ассоциации
- •5.1.3. Генные мутации: анализ на фенотипическом уровне
- •5.1.3.1. Методы оценки частот мутаций
- •5.1.3.2. Результаты оценки частот мутаций
- •5.1.3.3. Частота мутаций и возраст отца
- •5.1.3.4. Возможные различия частот возникновения мутаций у индивидов разного пола
- •182 5. Мутации
- •5.1.3.5. Герминативноклеточные и соматоклеточные мозаики по доминантным и х-сцепленным мутациям
- •5.1.4. Генные мутации: анализ на молекулярном уровне
- •5.1.4.1. Частоты кодонных мутаций
- •5.1.4.2. Проблема оценки общей частоты мутаций на геном и на поколение
- •5.1.4.3. Мутации в гемоглобиновых генах и генетический код
- •5.1.4.4. Мутации у микроорганизмов: их вклад в понимание механизма мутаций у человека
- •5.1.5. Изучение генных мутаций в отдельных клетках
- •5.1.6. Соматические мутации
- •5.1.6.1. Образование мозаиков по геномным мутациям
- •5.1.6.2. Наследственные синдромы с повышенной нестабильностью хромосом [1465; 1464; 1634]
- •5.1.6.3. Молекулярные механизмы хромосомной нестабильности и образование опухоли, обусловленное соматической мутацией
- •5.1.6.4. Другие факты, свидетельствующие о роли соматической мутации в механизме канцерогенеза [1520]
- •5.1.6.5. Онкогены [1686; 1690, 1691, 1696}
- •5.1.6.6. Рак у человека с точки зрения генетики
- •5.1.6.7. Соматические мутации и старение
- •5.2. Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами
- •5.2.1. Мутации, индуцированные радиацией
- •5.2.1.1. Основные факты и проблемы, поставленные в ходе их анализа
- •5.2.1.2. Проблема оценки генетического риска, обусловленного радиацией и другими мутагенными факторами окружающей среды
- •5.2.1.3. Результаты изучения мутагенного действия радиации на млекопитающих [1377]
- •5.2.1.4. Облучение популяции человека ионизирующей радиацией
- •5.2.1.5. Насколько может увеличиться частота возникновения спонтанных мутаций9
- •Данные о соматических хромосомных мутациях, возникающих под воздействием радиации.
- •5.2.2. Химически индуцированные (мутации)
- •5.2.2.1. Суть проблемы
- •5.2.2.2. Исследовательские стратегии при оценке генетического риска, обусловленного химическими мутагенами
- •5.2.2.3. Каким образом химические мутагены действуют на генетический материал?
- •5.2.2.4. Насколько широким является воздействие агента на человеческую популяцию?
- •5.2.2.5. Какого увеличения частоты спонтанных мутаций, обусловленного химическими мутагенами, следует ожидать?
- •6. Популяционная генетика
- •6.1. Описание популяций
- •6.1.1. Закон Харди—Вайнберга: генные частоты
- •6.1.2. Генетический полиморфизм
- •6.1.3. Наследственные болезни
- •6.2. Систематические изменения генных частот: мутации и отбор
- •6.2.1. Естественный отбор
- •6.2.1.1. Математические модели отбора: дарвиновская приспособленность
- •6.2.1.2. Отбор, приводящий к изменению генных частот в одном направлении
- •6.2.1.3. Отбор, приводящий к генетическому равновесию
- •6.2.1.4. Отбор, приводящий к нестабильному равновесию
- •6.2.1.5. Другие формулы отбора
- •6.2.1.6. Отбор, обусловленный инфекционными болезнями [1831; 211]
- •История некоторых инфекционных заболеваний.
- •6.2.1.7. Естественный отбор и история популяций: НbЕ и β-талассемия 1)
- •6.2.1.8. Отбор по системе групп крови аво и другим полиморфным системам
- •6.3. Отклонение от случайного скрещивания
- •6.3.1. Кровнородственные браки
- •6.3.1.1. Коэффициент инбридинга [103]
- •6.3.1.2. Инбридинг, размер изолята и наследственные заболевания
- •6.3.2. Концепция генетического груза
- •6.3.2.1. Теория
- •6.3.2.2. Практическое применение теории
- •6.3.2.3. Критическая оценка
- •6.3.2.4. Более прямые подходы к оценке числа рецессивных генов на индивид
- •6.3.3. Дифференциация субпопуляций: генетическое расстояние
- •6.3.4. Поток генов
- •6.4. Случайные флуктуации генных частот
- •6.4.1. Генетический дрейф
- •6.4.2. Генетический дрейф в сочетании с мутационным процессом и отбором
- •Оглавление
- •Глава 4 Действие генов 5
- •Глава 5. Мутации 142
- •Глава 6. Популяционная генетика 278
- •Электронное оглавление
- •4. Действие генов 5
- •4.1. Развитие менделевской парадигмы 5
- •4.2. Гены и ферменты 8
- •4.7. Генетика эмбрионального развития 126
- •5. Мутации 142
- •5.1. Спонтанные мутации 142
- •5.2. Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами 222
- •6. Популяционная генетика 278
- •6.1. Описание популяций 279
- •6.2. Систематические изменения генных частот: мутации и отбор 294
- •6.3. Отклонение от случайного скрещивания 339
- •6.4. Случайные флуктуации генных частот 367
4.6.5. Наследственные дефекты клеточных мембран
Очевидно, некоторые доминантные нарушения можно объяснить возникновением мутаций, влияющих на мембраны клеток. В качестве примера приведем наследственный сфероцитоз (18290), распространенный тип гемолитической анемии. У таких больных эритроциты имеют шарообразную форму. При этом уменьшается площадь поверхности мембраны, падает содержание в ней липидов и увеличивается проницаемость мембраны для ионов натрия [1142] Сфероциты быстрее, чем нормальные эритроциты удаляются из кровяного русла селезенкой. Как именно изменяются мембраны в данном случае неизвестно, однако, вполне вероятно, что нарушение затрагивает взаимодействие спектрина с другими белками, препятствуя тем самым образованию нормального цитоскелета. По-видимому, это состояние может быть обусловлено разными мутациями.
4.6.6. Накопление аномальных фибриллярных белков: наследственные амилоидозы (10480 10525) [1102]
Группа заболеваний, называемых амилоидозами, характеризуется накоплением во многих органах различных аномальных белков. Изучение их физико-химическими методами показало, что это белки с р-складчатыми слоями. Ненаследственные амилоидозы иногда возникают вследствие хронических гнойных инфекций. В других случаях амилоидозы могут быть связаны с различными дисплазиями плазматических клеток типа миеломатоза. При неопластической трансформации плазматических клеток фибриллярные белки образуются из иммуноглобулинов, тогда как происхождение амилоидогенных белков при амилоидозе, сопровождающем другие хронические болезни, неизвестно.
Существует несколько различных типов амилоидоза, наследуемого как доминант-
4. Действие генов 125
Таблица 4.26. Амилоидозы с аутосомно-доминантным наследованием [1102] |
Общего характера |
Неврологические формы |
Амилоидная нейропатия, тип I (португальский тип или тип Andrade) |
Амилоидная нейропатия, тип II (индийский тип) |
Амилоидная нейропатия, тип III (тип Айова) |
Амилоидная нейропатия, тип IV (финский тип) |
Соматические формы |
Висцеральный амилоидоз |
Амилоидоз, сопровождающийся глухотой, крапивницей и болями в конечностях |
Амилоидная кардиомиопатия |
Локализованные накопления амилоидов |
Церебральный артериальный амилоидоз |
Решетчатая дистрофия роговицы |
Кожно-лишайный амилоидоз |
Медуллярная карцинома щитовидной железы при множественном эндокринном аденоматозе типа 2 с амилоидными отложениями |
ный аутосомный признак (табл. 4.26). Наиболее часто встречается и лучше всего изучена так называемая амилоидная нейропатия I типа [1102]. Больные этой формой амилоидоза страдают сенсомоторной нейропатией и дисфункцией автономной нервной системы. Амилоидные фибриллы, характерные для этого состояния, уникальны. В иммунологическом отношении они отличны от амилоидных фибрилл, которые наблюдаются при заболеваниях плазматических клеток и происходят от иммуноглобулинов. Отличаются они и от фибрилл, состоящих из белков невыясненной природы, которые появляются при приобретенном системном амилоидозе.
Происхождение специфичного для наследственного амилоидоза фибриллярного белка непонятно. Возможно, что при определенной мутации возникает аномальный белок, способный образовать характерную для амилоидов структуру из β-складчатых слоев. Так как заболевание наследуется доминантно, аномальную структуру будут иметь лишь 50% молекул белка. Аномальный белок откладывается преимущественно в нервной ткани, это приводит к возникновению различных неврологических форм наследственного амилоидоза. Недавние исследования показали, что при фибриллярной амилоидной полинейропатии белки фибрилл состоят из мутантных преальбуминов с одной аминокислотной заменой. Хотя роль преальбумина в этой патологии неясна, изучение полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК в данном локусе дает возможность осуществлять доклиническую и пренатальную диагностику наследственного амилоидоза.
Амилоидоз наблюдается также при аутосомном рецессивном заболевании, известном как семейная средиземноморская лихорадка (24910). В этом случае амилоид накапливается преимущественно в почках и в иммунологическом отношении сходен с амилоидом, характерным для приобретенного системного амилоидоза. Амилоидоз при семейной средиземноморской лихорадке вторичен по отношению к основному заболеванию.