Лечение

Лечение диабета 2 типа начинают с назначения диеты и умеренной физической нагрузки. На начальных стадиях диабета даже незначительное снижение веса помогает нормализовать углеводный обмен организма и снизить синтез глюкозы в печени. Для лечения более поздних стадий применяют различные лекарственные препараты.

Снижают абсорбцию глюкозы в кишечнике и её синтез в печени, повышают чувствительность тканей к действию инсулина:

1. Бигуаниды:

метформин (Глюкофаж, Сиофор, Формин Плива, Метфогама, Диаформин, Багомет)

История применения лекарств этого класса началась много столетий назад. Еще в средние века в Южной и Восточной Европе для лечения диабета применялась французская лилия, или Galega officinalis, как оказалось, содержащая гуанидин, который и был ответствен за уменьшение клинических проявлений диабета (как тогда говорили — сахарной болезни), включая, естественно, и снижение или прекращение выделения сахара с мочой. В 1918—1920 гг. были разработаны препараты, названные бигуанидами (синталин А и В), один из которых использовался короткое время в клинической практике, но был вскоре запрещен из-за гепатотоксического влияния. Только в 1956— 1957 гг. были разработаны фенформин (или фенэтилбигуанид), метформин (или N, N-диметилбигуанид), буформин (или L-бутилбигуанид), которые обладают выраженным сахароснижающим действием. Фенформин оказывал наиболее выраженное сахароснижающее действие, и поэтому его более широко по сравнению с другими бигуанидами применяли для лечения СД типа 2. Но к 1974—1975 гг. были опубликованы результаты наблюдений развития лактат-ацидоза у более чем 350 больных, получавших лечение бигуанидами. На основании данных, свидетельствующих о высоком сочетании лактат-ацидоза с приемом фенформина, FDA (Комиссия по контролю лекарств и пищевых продуктов, США) запретила с 1976 г. использование всех бигуанидов в клинической практике. Аналогичное решение было принято и в Канаде.

На сегодняшний день в России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяются в основном производные метилбигуанида — метформин (глюкофаг, сиофор, метфо-гамма, дианормет, глиформин и др.; табл. 7.13). Период полураспада метформина составляет 1,5—3 часа. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г (500 и 850 мг). Терапевтические дозы — 1—2 г в сутки (максимум до 3 г в день). Производные бутилбигуанида (адебит, силубин, буформин; табл. 7.14) применяются ограниченно из-за их выраженных побочных эффектов в виде желудочной диспепсии. Производные фенилбигуанида в настоящее время не рекомендуется применять в связи с тем, что они приводят к значительному накоплению в крови лактата и пирувата.

Доказано, что сахароснижающее действие метформина связано с его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. Количество глюкозных транспортеров увеличивается под воздействием бигуанидов, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее их влияние на действие не только эндогенного, но и экзогенного инсулина. Местом действия бигуанидов, вероятно, является также митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, то есть веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Количество глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4) увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности у больных СД типа 2 под влиянием метформина. Повышение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой. При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. Повышение чувствительности к инсулину не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой, как при применении препаратов сульфонилмочевины. У больных при лечении метформином наблюдается снижение веса, тогда как при лечении сульфонилмочевинными препаратами и инсулином возможно обратное. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке

Среди побочных эффектов действия метформина следует отметить:

— металлический привкус во рту;

— диарею и другие диспепсические явления, редко тошноту и рвоту;

— дискомфорт в области живота;

— снижение и потерю аппетита, вплоть до отвращения к пище;

— лактат-ацидоз.

Эти побочные эффекты обычно быстро исчезают при снижении дозы. Упорная диарея является показанием для отмены метформина. При длительном приеме метформина в дозах 2000-3000 мг в сутки следует помнить о возможности снижения всасывания в желудочно-кишечном тракте витаминов группы В и фолиевой кислоты. Вопрос о дополнительном назначении перечисленных витаминов необходимо решать в индивидуальном порядке.

Учитывая способность метформина усиливать анаэробный гликолиз в тонком кишечнике, которая сочетается с подавлением гликогенолиза в печени, следует в обязательном порядке контролировать содержание лактата в крови не реже 2 раз в году, что практически никем не выполняется. При появлении у больного жалоб на мышечные боли, металлический привкус во рту следует немедленно исследовать уровень лактата, а при возрастании его содержания в крови пациента лечение метформином следует прекратить. Если возможности исследования лактата нет, то метформин отменяют до нормализации состояния, а затем оценивают все «за» и «против» его назначения.

Метформин в сочетании с приемом препаратов сульфонилмочевины или с инсулином позволяет лучше компенсировать углеводный обмен, что является основным условием профилактики поздних (сосудистых) осложнений диабета. Вот почему в США (по решению все той же FDA) в 1995 г., спустя 20 лет после запрещения использования всех бигуанидов, разрешено клиническое применение только метформина из группы бигуанидов. Бигуаниды не принадлежат к числу сильно аллергизирующих лекарственных средств, но кожные реакции на них возможны. Гипогликемия при лечении бигуанидами в виде монотерапии никогда не возникает, но она может быть при их сочетании с сульфаниламидами или препаратами инсулина.

Самое грозное и опасное осложнение применения бигуанидов — накопление в крови и тканях избытка молочной кислоты и развитие молочнокислого ацидоза, впервые описанное Walker, Lintin в 1959 г. Это обстоятельство ограничивает применение бигуанидов, заставляя многих исследователей все более и более сужать показания к их назначению. Клиническая картина молочнокислого ацидоза не имеет патогномоничных симптомов, ранняя диагностика его затруднительна и требует лабораторной верификации — исследования содержания в крови молочной кислоты, доступного, к сожалению, лишь редким лечебным учреждениям. В тяжелых случаях это состояние может закончиться лактацидемической комой с 50 %-ной летальностью.

Как известно, сама декомпенсация диабета сопровождается повышением содержания в сыворотке крови лактата. Концентрация молочной кислоты статистически достоверно превышает норму уже при уровне глюкозы в крови выше 8,25 ммоль/л, с повышением гликемии лактацидемия еще более нарастает. С восстановлением компенсации углеводного метаболизма содержание лактата нормализуется. Однако у половины больных с удовлетворительными показателями гликемии и гликозурии находили повышенное содержание лактата. Стимуляция бигуанидами анаэробного гликолиза при дефиците инсулина усугубляет риск избыточного накопления молочной кислоты. В большей степени это свойственно фенформину, в меньшей — бутилбигуаниду, еще в меньшей — метилбигуанцду:Бигуаниды особенно опасны больным, у которых диабет сочетается с другими патологическими состояниями, способствующими повышенному образованию или замедленной утилизации лактата. Истинную выраженность лактацидемии мы сможем оценивать только тогда, когда повсеместно будет налажен мониторинг содержания лактата у больных, принимающих бигуаниды и имеющих факторы риска накопления молочной кислоты.

Имеются лактометры и тест-полоски для экспресс-анализа лактата в крови, аналогичные глюкометрам Минимальные возможности определения лактата в крови — 0,8 ммоль/л, максимальное значение — 22 ммоль/л, в плазме — от 0,7 до 26 ммоль/л. Нормальные показатели лактата в капиллярной крови — 1,0— 1,8 ммоль/л, в капиллярной плазме — 0,9—1,7 ммоль/л.