Глава 2 наследственный фактор в возникновении и развитии заболеваний

МУТАЦИИ КАК ПРИЧИНЫ

НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Основная причина приобретения генотипом свойства вызывать болезни как дискретные наследственные признаки и обуславливать через экспрессию в фенотипе предрасположенности к болезни палигенные заболевания - это мутации (лат. пийайо - изменение, перемена). Мутация - внезапно возникаю­щее естественное или искусственное изменение генетического материала, от­ветственного за хранение генетической информации и ее передачу от клетки клетке и от предка потомку. Мутации возникают в половых клетках - гаметах (гаметические мутации) и других клетках организма (соматические мута­ции). В зависимости от уровня, на котором происходят мутации, выделяют ге­номные, хромосомные и генные мутации. Мутации генов, локализованных вне цитоплазматического ядра, называют цитоплазматическими.

Если внезапные изменения фенотипа клетки или организма нельзя свя­зать с обычными генетическими явлениями, а микроскопическое исследо­вание не выявляет хромосомных аберраций, то причина изменений феноти­па скрыта на уровне генов. Генная или точечная мутация - результат изме­нения нуклеотидной последовательности молекулы дезоксирибонуклеино­вой кислоты (ДНК) в определенном участке хромосомы. Это изменение последовательности нуклеотидных оснований в мутантном гене воспроиз­водится при транскрипции в структуре информационной рибонуклеино­вой кислоты и меняет последовательность аминокислот в полипептидной цепи, образующейся в результате трансляции. Существуют различные типы точечных мутаций, обусловленных добавлением, выпадением или переста­новкой пар нуклеотидов в гене.

В результате мутации появляется новая нуклеотидная последователь­ность ДНК, которой не было в генетическом материале гамет родителей больного. Гаметические мутации аллелей генов переходят в генотип по­томков, в том числе и как причины болезней. Соматические мутации могут приводить к ряду изменений генома клеток, которые меняют фенотип клет­ки таким образом, что она становится злокачественной.

Конформационная мутация - это следствие замены одного нуклеотида другим в нуклеотидной последовательности ДНК с изменением простран­ственного строения ее двойной спирали.

Если мутация меняет генетический материал таким образом, что ме­няются молекулярная структура и функции продуктов генов, то она иска­жает информацию, хранимую геномом клетки или организма. Такую му­тацию называют искажающей биологический смысл наследственной ин­формации (англ. missense mutation - мутация, искажающая смысл). В этом контексте под биологическим смыслом понимают функционирование ге­нетического материала, направленное на поддержание нормальных фун­кций клеток и всего организма. Искажающую смысл мутацию составля­ют изменения кодонов, в результате которых они начинают кодировать другие аминокислоты. Под не имеющей смысла мутацией (англ. nonsense mutation) понимают изменение нуклеотидной последовательности ДНК, нарушающее нормальное транскрибирование кодонов, которые кодиру­ют информационный сигнал к остановке трансляции с матричной рибо­нуклеиновой кислоты (мРНК). Биологического смысла такая мутация не имеет. Более того, она может изменить экспрессию генов на уровне транс­ляции с мРНК.

Точечная мутация представляет собой замену одной пары спаренных нуклеотидных оснований ДНК на другую. В силу вырожденного кода ДНК это не всегда искажает информацию, хранимую кодоном, претерпевшим мутацию. Точечную мутацию, которая вследствие вырожденного кода ДНК не приводит к изменению информации, хранимой геном, и не меняет моле­кулярную структуру его продукта, называют молчащей мутацией. Если му­тация меняет нуклеотидную последовательность ДНК и структуру продук­та гена, то нарушение функции протеина возникает необязательно. Дело в том, что для модуляции функций белков необходимо изменение структуры функционально и биохимически активной части белковой молекулы. Если мутация как изменение структуры кодонов ДНК меняет экспрессию гена таким образом, что меняется строение активной части молекулы белка (фермента, элемента рецептора и т. д.), то это вызывает дисфункции оп­ределенного клеточного клона, расстройства функциональных систем и всего организма.

Точечная мутация может трансформировать кодон, кодирующий опре­деленную аминокислоту в полипептидной цепи продукта гена, в кодон, ко­торой при нормальном функционировании генетического материала коди­рует сигнал к прекращению трансляции. В результате мутантный ген начи­нает экспрессировать белок с неполноценной абортивной структурой. Тран- зиционная мутация - это изменение нуклеотидной последовательности ДНК, состоящее из замены одного пурина на другой (аденина на гуанин, и наоборот) или одного пиримидина на другой (цитидина на тимидин, и на­оборот). Трансверзионная мутация - это точечная мутация, состоящая в замене одного пурина на пиримидин, и наоборот.

Мутагены - это воздействия любой природы на генетический матери­ал, обуславливающие мутации. Выделяют экзогенные и эндогенные мута­гены. К экзогенным мутагенам химической природы (химические мутаге­ны) относят некоторые пестициды (гербициды, фунгициды, инсектициды), субстраты промышленного химического синтеза и продукты химической промышленности (формальдегид, ацетальдегид, уретан, хлорпрен, эпок­сиды, бензол и др.), а также некоторые лекарственные вещества (ртутные соединения, коффеин, препараты на основе мышьяка, цитостатики - цик-

лофосфамид, митомицин С, 5-фторурацил и др.). Экзогенными химичес­кими мутагенами могут быть пищевые добавки (цикламаты, ароматичес­кие углеводороды, тартразон). К экзогенным мутагенам физической при­роды (физические мутагены) относят все виды ионизирующей радиации и ультрафиолетовые лучи.

Эндогенные химические мутагены образуются на путях обмена веществ в организме человека - перекись водорода и липидные перекиси, а также свободные кислородные радикалы (см. главу, посвященную ишемической болезни сердца). После фиксации экзогенных радиоактивных элементов в тканях они становятся источниками физического мутагена, ионизирующе­го излучения, вызывающего мутации генома клеток, влияя на него во внут­ренней среде.

МОНОГЕННЫЕ И ПОЛИГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генетические исследования механизмов возникновения болезней позво­лили выделить следующие разновидности заболеваний:

1. Заболевания, целиком детерминируемые генетическим фактором, то есть влиянием патологического гена. Это моногенно наследуемые болез­ни. Их этиологический фактор - один ген, определяющий возникновение болезни как дискретного наследственного признака.

2. Болезни, причина которых - это взаимодействие организма с экзо­генным этиологическим фактором (травма, инфекция и т. д.). В данном случае наследственность во многом определяет системную реакцию на дей­ствие этиологического фактора, составляя генетическую основу реактив­ности организма. Тем самым наследственность определяет особенности раз­вития (течения) болезни у конкретного больного.

3. Заболевания, при которых наследственность является ведущим при­чинным фактором. При таких болезнях ведущий наследственный этиоло­гический фактор проявляет себя заболеванием в фенотипе только после ак­кумуляции в организме последствий влияний этиологических факторов. Наследование таких болезней не происходит в соответствии с законами Мен­деля (неменделирующие заболевания). Они получили название мультифак- ториальных или полигенных.

Наследование моногенных болезней происходит в соответствии с зако­нами Менделя (менделирующие заболевания). Чаще моногенные болезни наследуются по аутЬсомно-доминантному типу. В последние годы все боль­ше появляется свидетельств аутосомно-рецессивного наследования менде- лирующих болезней.

Большинство моногенных болезней почти не зависит от внешних фак­торов и определяется генотипом.

Рассмотрим наследование моногенной болезни как дискретного наслед­ственного признака по аутосомно-доминантному типу.

Если один из родителей больного моногенным заболеванием гетерози­готен по гену болезни, то аутосамный ген болезни представлен одним ре­цессивным не вызывающим болезнь аллелем и болезнетворным доминант­ным аллелем. Предположим, что второй из родителей гомозиготен по гену болезни, и он представлен у него двумя непатогенными аллелями. Первый из родителей страдает от моногенного заболевания, а второй здоров. Сег­регация аллелей гена болезни при образовании гамет у пары таких родите­лей приводит к образованию двух типов гамет, один из которых содержит болезнетворный аллель. Это определяет вероятность заболевания у детей, составляющую 50 % (табл. 2.1).

Таблица 2.1

Наследование моногенной болезни по аутосомно-доминантному типу

(генотип одного из родителей содержит патогенный доминантный аллель)

Аллели гена болезни в генотипе родителей	др (МБ есть в фенотипе)	РР
Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в гаметах	Д р	Р Р
Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в генотипе потомства (вероятность МБ составляет 50 %)	др др (МБ есть в фенотипе)	РР Р Р

Примечание: МБ - моногенная болезнь, Д - патогенный доминантный аллель, Р - рецессивный непатогенный аллель

Если генотип каждого из родителей содержит гетерозиготный ген мо­ногенной болезни, содержащий аллели Д и Р, то через разделение аллелей образуются три типа гамет, два из которых содержат болезнетворный ал­лель. В результате доминирования патогенного аллеля любой из детей мо­жет страдать от заболевания с вероятностью в 75 %. Вероятность избежать болезни составляет 25 %. Не болеют дети, гомозиготный ген болезни кото­рых не содержит патогенных аллелей. Прогноз особенно неблагоприятен у потомства с гомозиготным геном заболевания, который представлен двумя доминантными патогенными аллелями. Это может служить причиной ран­него возникновения моногенного заболевания, его тяжелого течения и бы­строго летального исхода. Вероятность такого характера моногенной бо­лезни у потомства в данном случае составляет 25 % (табл. 2.2).

Если доминантный патогенный аллель локализован в аутосомах, то ве­роятность моногенной болезни, наследуемой по аутосомно-доминантному механизму, одинакова у потомства как мужского, так и женского пола.

Каждая следующая беременность матери в семье, где один из родите­лей болен моногенным заболеванием, определяемым доминантным ауто- сомным аллелем, может привести к появлению на свет больного ребенка, несмотря на то, что старшие дети рождались здоровыми. Доминирование аутосомных патогенных аллелей не всегда приводит к болезни сразу после рождения, но всегда вызывает заболевание по ходу онтогенеза.

Таблица 2.2

Наследование моногенной болезни по аутосамно-доминантному типу

(генотип каждого из родителей содержит патогенный доминантный аллель)

Аллели гена болезни в генотипе родителей	др (МБ есть в фенотипе)		ДР
Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в гаметах	д	Р	Д	р
Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в генотипе потомства	дд	ДР	др	рр
(вероятность МБ составляет 50 %)	(тяжелое течение МБ)			(МБ нет в фе­нотипе, веро­ятность 25 %)

Примечание: МБ - моногенная болезнь, Д - патогенный доминантный аллель, Р - рецессивный непатогенный аллель

Известно уже около 2000 заболеваний, которые наследуются по ауто- сомно-доминантному типу (табл. 2.3).

Таблица 2.3

Некоторые заболевания, наследуемые по аутосомно-доминантному типу

Семейный полипоз толстой кишки Острая перемежающаяся порфирия Хорея Хантингтона Геморрагическая телеангиоэктазия

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (гипертрофический субаорталь- ный стеноз)

Поликистозное наследственное перерождение почек Брахидактилия (короткопало сть)

Бугорчатый склероз Анонихия (недоразвитие ногтей)

Ахондроплазия

Эллиптоцитоз (аномальное строение эритроцитов)

Врожденная устойчивая куриная слепота

Анонихия часто сопровождается деформацией кистей и стоп, а также отсутствием пальцев (одного и более). Ахондроплазия - форма карликовос­ти, при шторой голова и туловище достигают обычных размеров, а конечно­сти сильно укорочены вследствие нарушения роста длинных трубчатых кос­тей. При ахондроплазии деформировано основание черепа, формируемое из хряща по ходу онтогенеза. Врожденная устойчивая куриная слепота - это нарушение сумеречного зрения, которое не прогрессирует с возрастом.

Обратимся к рассмотрению аутосомно-рецессивного механизма насле­дования заболеваний. При данном механизме наследования болезнь опре­деляет рецессивный патогенный аллель гена заболевания.

Если один из родителей здоров и гомозиготен, то есть ген болезни у него представлен двумя доминантными (непатогенными) аллелями, то все дети в первом поколении будут здоровыми. Дело в том, что в любом случае доминирование нормальных аллелей предотвратит экспрессию рецессив­ных болезнетворных альтернативных форм гена. Для возникновения за­болевания как дискретного наследственного признака минимально необ­ходимым условием выступает гетерозиготность отца и матери, ген болез­ни у которых представлен доминантным нормальным и рецессивным па­тогенным аллелями. Разделение аллелей для образования гамет в данном случае приводит к образованию трех типов половых клеток, два из кото­рых содержат рецессивный болезнетворный аллель. В результате вероят­ность заболевания составляет 25 % (табл. 2.4). Болеют дети с монозигот- ным геном болезни, который содержит два патогенных рецессивных ал- леля.

Таблица 2.4

Наследование моногенной болезни по аутосомно-рецессивному типу

Аллели гена болезни в генотипе родителей	др	др
Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в гаметах	Д р	д	р
Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в генотипе	ДД др	др	рр
потомства			(МБ в фенотипе, вероятность 25 %)

Примечание: МБ - монотонная болезнь, Р - патогенный рецессивный аллель, Д - непатогенный доминантный аллель

Известно более тысячи заболеваний, наследуемых по аутосомно-рецес­сивному механизму. По такому механизму наследуется большинство врож­денных ошибок метаболизма.

Еще в 1908 г. английский врач Гаррод высказал предположение, что не­которые заболевания и патологические состояния представляют собой след­ствия неспособности клетки вырабатывать определенные вещества. Эта неспособность, согласно Гарроду, обусловлена причинами, связанными с наследственностью. Гаррод назвал такие болезни «врожденными ошибка­ми метаболизма». Таким образом, Гаррод был первым, кто предположил наличие связи между генами и ферментами, хотя он и не употреблял слов «ген» и «фермент».

«Врожденные ошибки метаболизма» - это патологические состояния и болезни, наследуемые по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецес- сивному типам, в основе которых лежат ферментопатии и дисфункции клеток, вызванные нарушениями экспрессии генов, претерпевших мута­ции в ряду предшествующих поколений.

Участок дезоксирибонуклеиновой кислоты, несущий информацию о синтезе одной полипептидной цепи, следует признать тем минимальным элементом генотипа или генома, мутации которого приводят к «врожден­ным ошибкам метаболизма».

Недостаточная экспрессия какого-либо гена или образование его пато­логических (патогенных) продуктов обуславливают дисфункции на уровне клеток, которые в свою очередь служат причинами расстройств функцио­нальных систем и реакции на них всего организма.

Например, наследственная недостаточность активности энзима мет- гемоглобинредуктазы как «врожденная ошибка метаболизма» наследу­ется по аутосомно-рецессивному типу. В результате этой наследствен­ной ферментопатии метгемоглобин, непрерывно образуемый при взаи­модействии гемоглобина с кислородом, не восстанавливается до гемог­лобина, обладающего нормальными кислородсвязывающими свойствами. Метгемоглобин накапливается в эритроцитах, что служит причиной ге- мической гипоксии. Гемическая гипоксия вызывает неспецифическую стрессорную реакцию, служит стимулом для роста минутного объема дыхания и минутного объема кровообращения. Это повышает потреб­ление кислорода всем организмом, что может обострить гемическую гипоксию.

ЗАКОН ЧАСТОТЫ ГЕНОВ В ПОПУЛЯЦИИ

И НАСЛЕДОВАНИЕ МОНОГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

В 1908 г. английский математик Харди и германский физик Вайнберг независимо друг от друга открыли закон частоты генов в популяции. При определении количественных характеристик наследования моногенной бо­лезни по аутосомно-рецессивному типу в популяции, находящейся в рав­новесии, в которой незначительна частота мутаций, а скрещивание имеет случайный характер, уравнение Харди-Вайнберга выглядит следующим об­разом:

р² + 2pq + q^J = (p+q)² = 1,

где р² - частота гомозиготных генотипов, содержащих два доминантных непатогенных аллеля р; 2pq - частота гетерозиготных генотипов, которые содержат аллели р и q; q² - частота гомозиготных генотипов, содержащих рецессивные патогенные аллели q; р + q = 1.

Из уравнения частоты генов следует, что генотип представителей ста­бильной популяции довольно часто содержит в аутосомах патогенные ре­цессивные аллели. Так, фенилкетонурия, вызываемая патогенным рецес­сивным аллелем, возникает, у одного из 10000 жителей развитых стран. Так как патогенный аллель рецессивен, то частота фенилкетонурии эквивален­тна частоте гомозиготного генотипа, содержащего два болезнетворных ал­леля. В данном случае q² составляет 1/10000. Определение 3Ha4emMq(l/100) необходимо для вычисления частоты во всей популяции гетерозиготных генотипов, содержащих нормальный доминантный аллель р и рецессив­ный патогенный аллель q, то есть 2pq. Для расчета частоты гетерозиготных генотипов с патогенным аллелем (здоровые носители патогенного рецес­сивного аллеля), вызывающим фенилкстонурию, определяют значение р, составляющее 1-1/100 = 99/100. Теперь есть все необходимое для вычис­ления 2щ, то есть частоты в популяции здоровых носителей патогенного аллеля. Частота в стабильной популяции генотипа здоровых носителей па­тогенного рецессивного аллеля фенилкетонурии составляет:

2рд = 2 х 0,99 х 0,01,

то есть приблизительно 0,02 или 2 %.

Как показывают эти вычисления, частота здоровых носителей рецес­сивного патогенного аллеля, всегда выше, чем можно ожидать на основа­нии оценок частоты моногенной болезни, наследуемой по аутосомно-ре- цессивному типу. Так, частота гомозиготного генотипа, содержащего два рецессивных аллеля, вызывающих семейную амавротическую идиотию, которая ведет к слепоте и смерти, составляет 1/40000, а частота здоровых гетерозиготных носителей патогенного аллеля - 1/100.

СЦЕПЛЕННОЕ С ПОЛОМ НАСЛЕДОВАНИЕ

МОНОГЕННОЙ БОЛЕЗНИ

При аутосомном доминантном и рецессивном путях наследования мо­ногенной болезни мутантный патогенный ген (аллель) локализован в од­ной из двадцати двух аутосом. Ситуация меняется, если болезнетворный аллель находится в половой Х-хромосоме. Дело в том, что в Х-хромосоме имеется участок, для которого в У-хромо соме мужчин нет гомологичного сегмента. Поэтому у мужчин менделирующие болезни, определяемые ге­нами этого участка, возникают и в том случае, если один рецессивный па­тогенный аллель локализован в части Х-хромосомы, не имеющего гомоло­гичного участка в У-хромосоме.

Предположим, что Х-хромосома здоровой женщины содержит рецес­сивный патогенный аллель. Представим, что такая женщина выходит за­муж за здорового мужчину, Х-хромосома которого содержит «нормальный» доминантный аллель, не имеющий альтернативной формы гена в У-хромо- соме. Мейоз у таких родителей образует четыре гаметы, одна из которых содержит патогенный рецессивный аллель. Вероятность того, что генотип дочек этих родителей, будет содержать рецессивный патогенный аллель, составляет 50 %. Девочки будут здоровыми, так как проявлению в феноти­пе заболевания будет препятствовать доминирование непатогенного алле­ля, локализованного в парной Х-хромосоме. Если родится мальчик, то ве­роятность присутствия в его генотипе патогенного аллеля также составля­ет 50 %. Мальчик с генотипом, содержащим рецессивный патогенный ал­лель, родится больным, или заболевание возникнет у него в последующем. Причина заболевания - экспрессия патогенного аллеля, несмотря на его рецессивность. Болезнетворный аллель «некому подавлять», так как друго­го аллеля просто нет. Вероятность рождения больного мальчика для данной пары составляет 25 % (табл. 2.5).

Таблица 2.5

Сцепленное с полом наследование моногенной болезни

Мать Отец

Аллели гена болезни в генотипе родителей	хх1 (МБ нет)		X (МБ нет)
Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в гаметах	X X,	X	0
Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в генотипе	Девочки		Мальчики
потомства	ХХ1 XX	X	х, (МБ есть)

Примечание: X - непатогенный доминантный аллель, локализованный в половой Х-хромосоме; X, - патогенный рецессивный аллель, локализованный в гомологичном участке второй Х-хромосомы; МБ - моногснная болезнь

Предположим, что один из родителей, - это мужчина, страдающий мо- ногенным заболеванием, вызываемым патогенным рецессивным аллелем. Болезнетворный аллель локализован в сегменте Х-хромосомы, не имею­щем гомологичного участка в У-хромосоме. Мать - здоровая гомозиготная по гену болезни женщина. Ее генотип не содержит патогенного рецессив­ного аллеля. Мейоз у таких родителей приведет к образованию четырех типов гамет, одна из которых будет содержать патогенный рецессивный аллель. В данном случае патогенные аллели могут присутствовать только в генотипе дочек таких родителей. Девочки будут здоровыми, так как эксп­рессию патогенного аллеля заблокирует нормальный доминантный аллель гомологичной Х-хромосомы. Если родится мальчик, то его генотип не бу­дет содержать патогенного аллеля, и ребенок будет здоров.

В данном примере связанного с полом наследования моногенная болезнь выступает как сцепленный с полом рецессивный наследственный признак. Поэтому гетерозиготные по гену болезни женщины не страдают от заболева­ния. Так бывает при наследовании предрасположенности к гемофилии А и цветовой слепоте. Если же мутантный патогенный аллель обладает свойством доминантности, то женщины гетерозиготные по гену болезни болеют наслед­ственным заболеванием. Это в частности относится к наследованию такой моногенной болезни, как семейный гипофосфатемический рахит.

Если моногенную болезнь вызывает патогенный рецессивный аллель, который находится в не имеющем гомологичного сегмента У-хромосомы участке Х-хромосомы, то отец не может быть источником болезнетворного аллеля, вызывающего заболевание у его сыновей. Даже, если мужчина стра­дает наследственной болезнью, он передает патогенный аллель вместе со всей Х-хромосомой только дочкам.

Гемофилия А - сцепленный с полом рецессивно наследуемый дискрет­ный признак, при котором нарушено образование восьмого фактора свер­тывания крови. Ген фактора VIII локализован в участке Х-хромосомы, не имеющем альтернативной формы в У-хромосоме. Это означает, что в от­сутствии доминирующих влияний второго непатогенного аллеля мутант­ный болезнетворный и рецессивный аллель всегда вызывает заболевание у мужчин. В этой связи можно считать, что последний русский император Николай Александрович не был источником патогенного аллеля, опреде­лившего гемофилию А у наследника престола, цесаревича Алексея, так как русский царь от этой болезни не страдал.

Если доминантный патогенный аллель локализован в не имеющем го­мологичного сегмента У-хромосомы участке Х-хромосомы, то вероятность страдать от редкого менделирующего заболевания у женщин в два раза выше, чем у мужчин. Причина состоит в том, что вероятность появления патогенного аллеля в генотипе женщин (две Х-хромосомы) в два раза выше, чем вероятность присутствия данного аллеля в генотипе мужчин (одна X- хромосома). Если частота моногенной болезни в популяции достаточно вы­сока, то в соответствии с законом Харди-Вайнберга (см. выше) отношение больных женщин к больным мужчинам меньше, чем 2:1.

Для того, что бы выяснить наследуется ли заболевание по сцепленному с полом доминантному типу, следует подвергнуть генетическому анализу потомство больного мужчины. Отцовская Х-хромосома, содержащая бо­лезнетворный доминантный ген, передается через гамету только дочерям, которые все будут больны в силу доминирования патогенной мутантной аллели. В генотипе сыновей она не может присутствовать, и они рождают­ся здоровыми. Если такого наследования болезни нет, то предположение о сцепленном с полом механизме передачи болезни от родителей потомству следует подвергнуть сомнению.

Такой анализ важен при изучении анамнеза у больных, которым ста­вят предположительный диагноз семейного гипофосфатемического рахи­та, тяжелого заболевания, в основе которого лежит наследственный де­фект тубулярной реабсорбции фосфата. Генетический анализ в данном случае позволяет поставить окончательный диагноз, и начать лечение, состоящее в частности из приема внутрь препаратов, содержащих фос­фатный анион.

НЕПРЕРЫВНАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ПОЛИГЕННОЙ БОЛЕЗНИ КАК ФЕНОТИПИЧЕСКОГО ПРИЗНАКА В ПОПУЛЯЦИИ

По признаку предрасположенности к мультифакториальной болезни в популяции людей можно наблюдать полный ряд переходов от одной край­ности к другой:

• полное отсутствие предрасположенности к заболеванию, когда чело­век не может страдать от мультифакториального заболевания;

• максимальная предрасположенность к болезни, когда минимальные по интенсивности влияния этиологических факторов заболевания приводят к болезни.

Частотное распределение по признаку предрасположенности к мульти- факториальной болезни соответствует кривой нормального распределения.

При нормальном распределении фенотипического признака предраспо­ложенности к болезни большинство членов популяции попадает в сред­нюю часть кривой, а на ее концах, соответствующих двум крайним значе­ниям данного признака, находится одинаковое и малое число особей. Пред­расположенность - это результат как взаимодействия многих составляю­щих генотипа, так и аккумуляции в организме последствий влияний на него этиологических факторов.

Уровень предрасположенности к полигенной болезни, выше которого она всегда проявляется как фенотипический признак, называют пороговой предрасположенностью (рис. 2.1).

Частота предрасположенности определенной вы­раженности в основной популяции

Рис. 2.1. Непрерывная изменчивость предрасположенности к полигенной болезни среди представителей основной популяции (я - пороговая предрасположенность)

Болезни, генетическая основа которых определяет непрерывную изменчи­вость предрасположенности к данным заболеваниям у представителей людс­кой популяции, представляют собой реализацию предрасположенностит к ним как результата совместного действия многих различных генов. Поэтому их на­зывают полигенными или многофакторными (мультифакториальными).

Предрасположенность к развитию полигенных заболеваний в основе имеет генетически детерминированную реактивность организма. У неко­торой части популяции предрасположенность по ходу онтогенеза реали­зует себя болезнью, как фенотипическим признаком.

Передача предрасположенности к полигенным болезням от родителей, детям не происходит в отличие от моногенных болезней в соответствии с заранее для данной нозологической формы известной и строго определен^ ной вероятностью. Можно считать, что вероятность заболеть мультифакто-: риальным заболеванием у детей больного выше, чем у других представите­лей популяции. Вероятность моногенной болезни у родственников пробан­да (больной наследственной болезнью, через которого регистрируется вся семья) второй и третьей степени (бабушки, дедушки, внуки, дяди, тети, пле­мянники, сводные братья и сестры, двоюродные братья и сестры) практи­чески не отличается от вероятности болезни у других представителей по­пуляции. У родственников больного полигенным заболеванием второй и третьей степени вероятность заболевания выше, чем у других представите­лей популяции, и убывает по мере снижения степени родства. Так у двою­родных братьев больного с язвенной болезнью желудка (пробанд) вероят­ность заболеть ею ниже, чем у племянников пробанда, но выше, чем у дру­гих представителей популяции.

При аутосомно-доминантном и аутосомно-рецессивном типах наследо­вания моногенных болезней как дискретных наследственных признаков оба монозиготных близнеца страдают от моногенной болезни, так как патоген­ная аллель присутствует в генотипе и того и другого близнеца. Если один из дизиготных близнецов страдает от моногенного заболевания, то вероят­ность болезни у второго идентична ее вероятности у родственников про­банда первой степени родства: родители, дети, другие сибсы (дети от од­ной родительской пары) и дизиготные близнецы. Этого нет при полиген- ных болезнях. Если один из монозиготных близнецов заболевает полиген- ной болезнью, то ее вероятность у другого не составляет 100 %, так как ее возникновение детерминируется не только генотипом, но и влияниями на организм экзогенных этиологических факторов, сила которых у близнецов, живущих раздельно, может быть различной.

ГЕННЫЙ КОМПЛЕКС ЛЕЙКОЦИТАРНЫХ АНТИГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА И СИСТЕМА АНТИГЕНОВ ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА ТКАНЕВОЙ СОВМЕСТИМОСТИ КАК МАРКЕРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К БОЛЕЗНЯМ

Генный комплекс лейкоцитарных антигенов человека (система HLA, англ. human leucocyte antigen - лейкоцитарный антиген человека) - это си­стема генов специфически присущая генотипу больного, которая во мно­гом определяет индивидуальность его фенотипа, в том числе и предраспо­ложенность к разнообразным заболеваниям. При этом вероятность выявле­ния у сибсов одинаковой по составу данной системы генов составляет 25 %. Впервые существование системы HLA предположили, когда у сыворотки крови людей, многократно бывших реципиентами при гемотрансфузиях, обнаружили свойство агглютинировать лейкоциты человека.

Выделяют три класса генов главного комплекса антигенов тканевой со­вместимости, представляющих собой три элемента системы HLA. Первый класс составляют гены групп А, В и С. Второй - DP, DQ и DR. Третий класс

состоит из групп генов С2, ВБ, С4а и С4Ь. Система генов главного комплек­са антигенов тканевой совместимости (ГТС) находится на коротком плече шестой хромосомы на расстоянии 32 сантиморганов от ее центромеры. Антигены ГТС впервые идентифицировали по способности вызывать ре­акцию отторжения трансплантата. Они есть у всех видов позвоночных. Гены первого класса кодируют трансмембранные пептиды с молекулярной мас­сой 44 кДа, которые на поверхности клеток связаны с бета-два-микрогло- булином. При этом бета-два-микроглобулин кодируется геном, находящим­ся в пятнадцатой хромосоме. Антигены, кодируемые генами второго клас­са ГТС, - это трансмембранные димеры. Гены третьего класса кодируют элементы системы комплемента, участвующие в образовании СЗ-конвер- таз. Все эти гены обладают огромной внутривидовой изменчивостью, что обуславливает уникальность набора антигенов на поверхности клеток од­ного из представителей определенного вида позвоночных.

Антигены, кодируемые генами первого класса (антигены первого клас­са ГТС), экспрессируются геномом практически всех клеток организма че­ловека. У «молчащих» генов из первого класса нет продуктов, составляю­щих структуру клеток и обладающих той или иной функцией, которую мож­но выявить при «текущей» жизнедеятельности клетки. «Молчащие» гены способны увеличивать полиморфизм продуктов генного комплекса ГТС через действие механизма конверсии (лат. сопуегао - превращение, изме­нение) генов. Конверсия генов - изменение одного из аллелей гена под вли­янием другого или других генов, составляющих генотип организма или ге­ном клетки. Отдельный кластер (совокупность, состоящая из связанных между собой элементов) генов из систем НЬА и ГТС наследуется как дис­кретный наследственный признак, а составляющие его гены, выявляются при кроссинговере, то есть при обмене генетическим материалом между гомологичными хромосомами.

Антигены, представляющие собой продукты генов второго класса, - это протеины (антигены второго класса ГТС), молекула которых состоит из двух сходных альфа- и бета-цепей с трансмембранными гидрофильны­ми участками и внеклеточными частями, которые связаны дисульфидной связью. Эти антигены присутствуют на поверхности смерматозоидов, В- лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток (моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса и другие клетки системы мононуклеарных макрофа­гов), активированных Т-лимфоцитов, эндотелиальных и других клеток; нормальное функционирование антигенов второго класса - это необходи­мое условие эффективности защитной реакции клеточной цитотоксично­сти. Без нормальной экспрессии антигенов второго класса невозможны нормальная презентацию антигена иммунокомпетентным клеткам, а так­же их ненарушенные взаимодействия, в частности функционирование Т- хелперов и Т-супрессоров при системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию.

Существует достоверная связь между разнообразными заболеваниями, и определенными антигенами, кодируемыми генами из систем НЬА и ГТС. Тесно сцепленные между собой в шестой хромосоме гены НЬА распреде-,

ляются среди всех членов популяции ассоциировано, то есть вместе, а не случайно, как это бывает при разделении генов в результате рекомбинаций.

Связь между болезнями и генами НЬА позволила считать кластеры ал­лелей и отдельные аллели генов из ГТС элементами генетического матери­ала, определяющими предрасположенность к заболеваниям (табл. 2.6).

Таблица 2.6

Связь аллелей генов HLA с некоторыми заболеваниями

Заболевания	Аллель гена HLA	Вероятность болезни (%)
Заболевания, связанные с антигенами второго класса ГТС
Аутоиммунный тиреоидит	DR5	3,2
Ревматоидный артрит	DR4	5,8
Герпетиформный дерматит	DR3	56,4
Хронический аутоиммунный гепатит	DR3	13,9
Болезнь Аддисона	DR3	6,3
Инсулинзависимый сахарный диабет	DR3	5,0
	DR4	6,8
Рассеянный склероз	DR2	4,8
Болезни, связанные с геном HLA-B27 из первого класса ГТС
Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева)	В27	87,4
Гонококковый артрит	В27	14,0
Болезни, связанные с другими генами из первого класса ГТС
Псориаз	Cw6	13,3
Миастения	В8	4,4

Существует несколько теорий связи между антигенами НЬА и болезнями:

• Рецепторная теория, согласно которой сходство молекул антигенов НЬА с рецепторами некоторых эндогенных лигандов обуславливает конкурентные процессы между ними как причины нарушений регу­ляции и дисфункций.

• Гипотеза молекулярной мимикрии, то есть наличия антигенов на по­верхности некоторых из возбудителей бактериальных инфекций сход­ных по структуре с антигенами НЬА. В результате стимуляция сис­темы иммунитета бактериальными антигенами приводит к образо­ванию аутоантител и аутоиммунным заболеваниям.

• Гипотеза модификации НЬА-антигенов, согласно которой изменен­ные патогенными воздействиями антигены из системы НЬА вызы­вают аутоиммунную реакцию.

Обычно заболевания, связанные (ассоциированные) с генами НЬА, пред­ставляют собой результат иммунопатологических состояний и процессов. Так, заболевания, ассоциированные с аллелями НЬА-О, относятся к ауто­иммунным. При этом с антигеном (и соответственно геном) 0113 связаны

органоспецифические аутоиммунные заболевания, патогенез которых во многом составляет аутоиммунное поражение рецепторов наружной клеточ­ной поверхности. Предположительно продукты генов HLA, соединяясь с вирусами, обуславливают проникновение последних в клетки, что через образование соединений вирусов с аутоантигенами индуцирует аутоиммун­ные реакции.

Аутоиммунные заболевания в основном детерминированы генами из второго класса ГТС. Их связывают с генами иммунореактивности, опреде­ляющими реакцию системы иммунитета на аутоантигены. Например, гены DR3 и DR4 считаются определяющими аутоиммунные реакции, приводя­щие к инсулинзависимому сахарному диабету. Кроме того, полагают, что аллели генов из группы DR детерминируют системную регуляцию иммун­ных реакций, а не системную иммунную реакцию на конкретные антиге­ны. Схожесть продукта гена В27 с некоторыми бактериальными антигена­ми послужила основой для отчасти подтвердившихся предположений о том, что аутоиммунные заболевания, связанные с В27, обусловлены перекрест­ным реагированием антигена В27 с бактериальными антигенами.

ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ

(ИЗМЕНЕНИЯ ЧИСЛА И МАКРОСТРУКТУРЫ ХРОМОСОМ)

Изменения числа и макроструктуры хромосом как причины удаления из генома клетки, генотипа организма или добавления к ним определенной совокупности генов могут вызывать патологические состояния клетки (малигнизация и др.), всего организма, синдромы и болезни.

Полиплоидия - увеличение числа хромосом до величины кратной их нормальному гаплоидному набору (23 хромосомы). Нормальное дипло­идное число хромосом соматической клетки составляет 46. Триплоидия - это полиплоидия, при которой общее число хромосом в организме равня­ется 69. При этом каждая хромосома представлена в генотипе организма и геноме клеток своими тремя копиями. Как правило, триплоидия приво­дит к спонтанной гибели плода во чреве матери. В противном случае трип­лоидия обуславливает тяжелые генетические дефекты анатомического строения и работы функциональных систем у новорожденных. Тетрапло- идия - патологическое состояние генотипа организма и (или) генома кле­ток, при котором каждая хромосома представлена своими четырьмя ко­пиями, а общее число хромосом составляет 92. Тетраплоидия в геноме определенной совокупности клеток плода сочетается с нормальным дип­лоидным набором хромосом в другой части и всегда приводит к гибели плода до рождения ребенка.

Анэуплоидия - рост или снижение общего числа хромосом в генотипе; организма (геноме клетки) от его нормальной величины, которые не захва­тывают каждую хромосому в нормальном гаплоидном наборе хромосом.

При анэуплоидии может меняться как число аутосом, так и количество по­ловых хромосом. Трисомия - анэуплоидия, при которой общее число хро­мосом в соматических клетках больше их числа в нормальном диплоидном наборе, так как одна или несколько хромосом представлена своими тремя копиями. Трисомии во всем генотипе организма могут быть причинами ряда синдромов, для которых характерны тяжелые дефекты анатомического стро­ения костей, всего тела и умственного развития. Например, трисомия, при которой восьмая хромосома представлена своими тремя копиями, проявля­ет себя нарушениями развития костей, аномалиями строения позвонков и костей таза, низкой подвижностью суставов, аномально большой головой (макроцефалия), задержкой умственного развития и другими дефектами. Трисомия, при которой генотип содержит три двадцать первые хромосомы и две половые X хромосомы (общее число хромосом в диплоидном наборе составляет 48) приводит к появлению к фенотипе как синдрома Дауна, так и синдрома Кляйнфельтера.

При моносомии одна из хромосом нормального гаплоидного набора представлена лишь одной копией, что снижает общее число хромосом в нормальном диплоидном наборе от 46 до 45. Это относительно редкая ци­тогенетическая аномалия обычно представляет собой снижение общего числа хромосом группы в (хромосомы 21 и 22). Анэуплоидия может воз­никнуть в результате нерасхождения в анафазе мейоза I одной или несколь­ких пар гомологичных хромосом. При нерасхождении обе гомологичные хромосомы одной пары смещаются к одному полюсу клетки. В результате мейоз приводит к образованию гамет, содержащих на одну или несколько хромосом больше или меньше, чем нормальные гаметы. Когда гамета с не­достающей или лишней хромосомой сливается с гаметой с нормальным гаплоидным набором хромосом, то образуется зигота с нечетным числом хромосом. В такой зиготе нет нормального диплоидного набора гомоло­гичных хромосом. Она вместо каких-либо двух гомологов содержит три или только одну хромосому.

Зигота, в которой число хромосом меньше диплоидного, обычно не раз­вивается. Зиготы с лишними хромосомами часто способны к развитию. Из таких зигот развиваются больные с тяжелыми наследственными аномалия­ми. Одна из наиболее часто встречающихся хромосомных мутаций, возни­кающих в результате нерасхождения, - это трисомия, при которой зигота, из которой развивается организм, содержит три двадцать первые хромосо­мы, две из которых не разошлись в анафазе мейоза I (трисомия-21). Данная трисомия обуславливает синдром Дауна. При синдроме Дауна в части слу­чаев (около 4 %) выявляют транслокацию (см. главу, посвященную канце­рогенезу) лишней хромосомы двадцать первой пары в четырнадцатую или двадцать вторую. Симптомами и патологическими состояниями, связанны­ми с синдромом Дауна, являются задержка умственного развития, снижен­ная резистентность по отношению к инфекциям, сердечная недостаточность, связанная с врожденными сердечными пороками, короткое коренастое ту­ловище и толстая шея, характерные складки кожи над внутренними углами глаз («монголоидный разрез глаз»). Синдром Дауна и хромосомные мута­ции сходные с трисомней-21 чаще встречаются у детей, рожденных немо­лодыми женщинами.

Если нерасхождение при мейозе двух половых X хромосом приводит к образованию в организме матери гаметы, содержащей две X хромосомы, которую оплодотворяет спермий, содержащий У-хромосому, то генотип ре­бенка содержит две X хромосомы и одну У хромосому. Такой генотип (ХХУ) в фенотипе проявляет себя синдромом Кляйнфельтера. Мужчина с синдро­мом Кляйнфельтера бесплоден, его яички развиты слабо, волос на лице у пациента мало, а молочные железы развиты избыточно. При этом умствен­ное развитие больного замедлено.

Синдром Тернера обусловлен нерасхождением половых хромосом X и У при мейозе с образованием гамет отца больного. В результате оплодотво­рения материнской гаметы, содержащей одну Х-хромосому, спермием, не содержащим половых хромосом, образуется генотип больного с одной X- хромосомой. У больных женщин с синдромом Тернера отсутствуют обыч­ные половые признаки, длина тела снижена, а соски сближены.

Если при мейозе у матери происходит нерасхождение половых хромо­сом, то оплодотворение материнской гаметы, содержащей две половые хромосомы спермием, гаплотип которого содержит одну Х-хромосому, об­разует генотип ребенка XXX (синдром трисомии X). Больные женщины с таким синдромом внешне нормальны, плодовиты, но отсталы в умствен­ном отношении.