Патогенез ма

Поступление В12 с пищей → образование комплекса В12-протеинR → в duodenum расщепление комплекса В12 – протеинR трипсином → образование комплекса В12+гастромукопротеин (самостоятельно поступает из желудка) → в тощей кишке комплекс присоединяется к рецепторам для внутреннего фактора и всасывается через стенку кишечника в кровь → В12 + транскобаламин → доставка в КМ и печень.

Биологическая функция: участвует в синтезе нуклеиновых кислот, переводит в активную форму фолиевую кислоту, необходим для нормального обмена жирных кислот.

При дефиците В12 нарушается синтез ДНК, нормальное кроветворение трансформируется в мегалобластическое. Накапливается токсичная для оболочек нормальных клеток метилмалоновая кислота (продукт обмена жирных кислот).

Причины дефицита в12:

• Нарушение выработки внутреннего фактора (удаление тела и дна желудка, атрофический гастрит, химический ожог слизистой, полипоз и др.)

• Нарушение всасывания витамина В12 при заболеваниях тонкого кишечника – резекция, рак, хронический энтерит (одновременно м.б. дефицит ФК)

• Конкурентный расход витамина В12 - глистная инвазия (широкий лентец), синдром слепой кишки, дивертикулы тонкого кишечника.

• Наследственный дефицит транскобаламина – нарушается доставка витамина В12 к местам использования и в депо. Встречается редко.

• При лучевой болезни нарушается использование в организме витамина В12.

• На фоне аутоиммунных процессов могут появиться антитела против внутреннего фактора

Клинические проявления в12-дефицитной анемии

Триада: нарушения со стороны пищеварительной, нервной и кроветворной систем. Последовательность появления и степень выраженности симптомов различна.

Снижение аппетита, изменение вкуса, отвращение к некоторым продуктам (мясо, хлеб), чувство жжения и боли в языке, особенно при употреблении кислых продуктов. Язык воспален, постепенно атрофируются сосочки и он приобретает вид сглаженного (лакированного), в более тяжелых случаях – глоссит Хантера, может быть изъязвление. Тошнота, рвота, чувство боли и тяжести под ложечкой, отрыжка, иногда увеличена печень и селезенка. Кожа бледная, субиктеричность склер.

Парестезии конечностей, слабость в ногах, явления полиневрита (обусловлены фуникулярным миелозом).

Картина периферической крови при МА

• ↓Нв, ↓ эритроциты снижены, ↑ ц.п.

• Анизоцитоз за счет макроцитов, могут быть мегалоциты (количество зависит от тяжести анемии)

• Включения в эритроцитах – тельца Жолли (остаток ядерного вещества), кольца Кебота (остаток ядерной оболочки)

• Базофильная зернистость в эритроцитах

• Ретикулоцитопения

• Лейкопения за счет нейтропении, сдвиг формулы вправо и влево

• Тромбоцитопения (макроформы)

Если у пожилого человека выявляется анемия, лейкопения и тромбоцитопения, то прежде всего нужно исключить диагноз МА.

Костный мозг при МА

Очень богат клетками, преобладают клетки красного ряда. При менее выраженной МА – кроветворение по смешанному типу - нормо и мегало (обнаруживаются эритро- и нормобласты + промегало- и мегалобласты). При тяжелой форме болезни – все клетки красного ряда являются промегало- и мегалобластами, часто дегенеративные и разрушенные. Выраженный макроцитоз нейтрофилов, особенно крупные – метамиелоциты и полиморфноядерные нейтрофилы (сохраняется длительно и после гематологической ремиссии и подтверждает, что больной перенес МА)

Исследование костного мозга нужно делать до применения В12 и фолиевой кислоты, так как даже пару инъекций витамина может изменить картину костного мозга.

Тактика лечения при В12-дефиците

После установления диагноза назначают витамин В12 и фолиевую кислоту. На 3-5 день (реже на 7 день) появляются ретикулоциты. Увеличение их количества до 15-30‰ (ретикулоцитарный криз) - хороший прогностический признак, свидетельствующий о начале гематологической ремиссии. Если в течение 2-х недель введение препаратов В12 не эффективно – диагноз ошибочен.

Анемии, связанные с дефицитом фолиевой кислоты

ФК содержится в продуктах животного происхождения (мясо, яйца) и растительного (свежие овощи, салат, шпинат). Легко всасывается в тонком кишечнике (не требуется гастромукопротеин). Запасов фолиевой кислоты при ее нехватке в организме в случае прекращения ее поступления приблизительно на 4 месяца.

Причины дефицита ФК:

• нарушение всасывания (дисфункция тощей кишки, опухоли, синдром слепой петли)

• увеличение потребности (беременность, особенно на фоне наследственной или приобретенной гемолитической анемии, хронического алкоголизма).

• у новорожденных, особенно у недоношенных, у грудных детей, находящихся на вскармливании козьим молоком без прикорма,

• длительный прием противосудорожных средств

• злоупотребление алкоголем.

Клинико-лабораторные признаки дефицита ФК

Клинические проявления выражены слабее, чем при дефиците В12. У больных редко бывают явления глоссита, атрофический гастрит, перестезии.

Кровь: Гиперхромная макроцитарная анемия. Мегалоциты обнаруживаются редко. Ретикулоциты снижены или отсутствуют, лейкопения, тромбоцитопения.

Костный мозг Гипертрофия красного ростка, мегалобластический тип кроветворения.

Лечение: Назначение ФК На 5-7 день наступает ретикулоцитарный криз.

Гипо-, апластические анемии. Агранулоцитоз.

Апластическая анемия

Апластическая анемия (синоним злокачественная алейкия) - резкое угнетение всех трех ростков кроветворения при отсутствии признаков опухолей кроветворной ткани.

Впервые описано Эрлихом в 1888 г. как геморрагический диатез на фоне нервной депрессии кроветворения.

Полиэтиологичное заболевание, вызывается экзогенными и эндогенными факторами. Различаются наследственные и приобретенные.

Этиологические факторы приобретенной апластической анемии:

• Химические факторы (бензол, пары ртути, кислот, лаков, красителей и др.)

• Физические факторы (ионизирующая радиация)

• Лекарства (цитостатики, антибиотики, противосудорожные)

• Инфекции, особенно вирусные

• Эндокринные факторы, например, гипотиреоз

• Доброкачественные опухоли вилочковой железы

• Интенсивное кроветворение (гипопластический криз при гемолитических анемиях)

• Вытеснение нормального кроветворения при лейкозах, метастазах опухолей в КМ

• Аутоиммунный, изоиммунный механизмы

• Угнетение синтеза эритропоэтина

• Спленогенная панцитопения

Причины развития около 50% апластических анемий не выяснены.

Патогенез гипопластических состояний кроветворения

Патоморфологический субстрат –общее угнетение кроветворения – панмиелопатия. Предположительно под влиянием неблагоприятных факторов (или иммунных факторов?) поражается родоначальная стволовая клетка или ее кроветворное микроокружение (обеспечивает регуляцию функций и деление стволовой клетки) → гипопластическая анемия → прогрессирование процесса → вовлечение всех ростков – развивается панцитопения.

Иногда в процесс вовлекается только один росток – парциальная красноклеточная аплазия –эритробластофтиз. При этом могут обнаруживаться антиэритроцитарные антитела (чаще G, у некоторых А).

Клинические проявления гипопластической анемии

Слабость, бледность, снижение работоспособности, геморрагический диатез множественной локализации, септические осложнения. При обследовании: учащение пульса, расширение сердца, приглушение тонов, систолический шум преимущественно на верхушке сердца. УЗИ уже в первые месяцы болезни - небольшое увеличение печени, повышение акустической плотности паренхимы и неоднородность ее эхоструктуры. Увеличения селезенки при АА не бывает. При выявлении спленомегалии – пересмотр диагноза.

Для подтверждения диагноза обязательно исследование КМ, трепанобиопсия

Прогноз заболевания тем хуже, чем старше пациент. Основное лечение – пересадка КМ.

Лабораторные показатели при гипопластической анемии

Периферическая кровь:

• Нормо- редко гиперхромная анемия

• Анизо- и пойкилоцитоз незначительный

• Ретикулоциты отсутствуют, при иммунной природе – небольшой ретикулоцитоз

• Лейкопения стойкая с нейтропенией (даже при присоединении вторичной инфекции), относительная эозинофилия и/или лимфоцитоз.

• Тромбоцитопения, макроцитоз тромбоцитов, тромбоцитопатия

• СОЭ ↑ ( до 30-50 мм/час)

• Сывороточное железо (N)↑

Костный мозг при апластической анемии:

Миелограмма: КМ беден ядросодержащими элементами, задержка созревания клеток эритро-, лейко- и тромбоцитопоэза. ↓↓↓количество мегакариоцитов(при тяжелой АА не выявляются). ↓ индекс созревания нейтрофилов (N 0,6—0,8, у больных 0,9 до 6,6). Понижается суммарное содержание клеточных элементов нейтрофильного ряда, а процентное содержание лимфоцитов и плазматических клеток повышается. Отмечается задержка созревания эритро- и нормобластов. Сидеробласты ↑↑ даже при нормальном содержании железа в сыворотке крови.

Исследование трепанобиопата – позволяет поставить окончательный диагноз. При ТАА красный КМ почти полностью замещается жировым.

Международные критерии оценки тяжести апластической анемии

Дифференциальная диагностика АА

• Острый лейкоз (бласты, спленомегалия, лимфаденопатия)

• Агранулоцитоз (инфекции, практически не бывает редукции красного ростка костного мозга, количество мегакариоцитов не снижается).

• Сублейкемический миелоз (гепато- и спленомегалией, миелоидной метаплазией и фиброзированием паренхимы органов, в ПК и КМ бластные элементы)

• Миелодиспластический синдром (дизэритропоэз, дисгрануло-и дистромбоцитопоэз)

• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (гемоглобинурия, гемосидеринурия; ↑ свободного билирубина и Hb в плазме)

Апластическая анемия Фанкони

Наиболее частая из наследственных форм болезни.

Общее поражение гемопоэза + аномалии развития (отсутствие или гипоплазия большого пальца на руке, отсутствие или недоразвитие лучевой кости, микрофтальм, эндокринные нарушения, пигментация участков кожи, защищенных от света – подмышечные впадины и др.

Периферическая кровь: панцитопения, нормохромная анемия, реже гиперхромная (тогда и макроцитоз), выраженный смешанный пойкилоцитоз, базофильная зернистость, ретикулоциты отсутствуют, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагический синдром, СОЭ – 30-80 мм/час.

Пунктат КМ: прогрессирующее снижение клеточных элементов, может быть увеличено число плазматических клеток и базофилов. В развернутой стадии – опустошение КМ (панмиелофтиз).

Агранулоцитоз

Клинико-гематологический синдром, который характеризуется снижением в периферической крови лейкоцитов менее 1х10⁹/л или гранулоцитов менее 0,75х10⁹/л вплоть до полного исчезновения.

Основные формы:

• Миелотоксическая

• Иммунная

• Идиопатическая

Миелотоксическая форма агранулоцитоза

Развивается при воздействии на КМ факторов, угнетающих гранулопоэз:

лекарства (цитостатики, СА, декарис), особенно часто при наследственной предрасположенности или гиперчувствительности к лекарству; ионизирующая радиация, вирусные инфекции (мононуклеоз, грипп).

Клиника: в начальной стадии скрытая, в разгар – язвенно-некротические поражения слизистых, некротические ангины, энтеропатии, резкая слабость, повышение температуры, ускорение СОЭ.

Периферическая кровь: лейкопения, нейтропения, токсическая зернистость, пикноз ядер; эозинофилы и базофилы отсутствуют, моноциты, тромбоциты, ретикулоциты снижены. При выходе в ремиссию - плазматические клетки в ПК, моноцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз. Костный мозг: при прогрессировании заболевания - жировое перерождение.

Иммунная форма агранулоцитоза

Обусловлена гаптенами и аутоантителами. Аутоиммунные развиваются при системных заболеваниях → формируются АТ к лейкоцитам → гиперчувствительность по цитотоксическому типу. В сохранившихся нейтрофилах – выраженные дегенеративные изменения.

Патогенез гаптенового агранулоцитоза (часто лекарственный): фиксация гаптена на поверхности лейкоцитов → образование антител и взаимодействие их с гаптеном → активация комплемента → цитотоксический эффект на лейкоциты.

Кровь, как при миелотоксической форме. Красный и тромбоцитарный ростки обычно сохранены.

Гемолитические анемии

Классификация гемолитических анемий

Наследственные:

• Связанные с нарушениями мембраны эритроцитов: наследственный микросфероцитоз, овалоцитоз, стоматоцитоз и др.

• Связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов: дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, пируват-киназы и др.

• Связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина – Нв-патии, талассемии

Приобретенные:

• связанные с воздействием антител: изоиммунные и аутоиммунные

• связанные с изменением структуры мембраны, обусловленные соматическими мутациями (пароксизмальная ночная гемоглобинурия - болезнь Маркиафавы-Микели)

• связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов (маршевая гемоглобинурия; разрушение эритроцитов при протезировании клапанов сердца)

• связанные с химических повреждением эритроцитов (воздействие тяжелых металлов, отравление кислотами, гемолитическими ядами и др.)

• обусловленные недостатком витаминов – Е и др.

• обусловленные разрушением эритроцитов паразитом – малярия.

Компенсированный и субкомпенсированный гемолиз

Компенсированный гемолиз - анемия не развивается, так как снижение числа эритроцитов, обусловленное их гемолизом, компенсируется выходом новых эритроцитов из костного мозга. КМ при необходимости может увеличивать свою кроветворную функцию в 6-8 раз.

Декомпенсированный гемолиз - развивается анемия, компенсаторные возможности КМ не может восполняют количество разрушенных эритроцитов.

Клинические варианты гемолитической анемии

1. Периодически возникающие гемолитические кризы. Вне криза больные чувствуют себя здоровыми.

2. Хроническое течение, которое периодически осложняется гемолитическими кризами

Гемолитические анемии с внутриклеточным гемолизом

Это чаще наследственные заболевания, имеющие хроническое течение: нарушения мембран эритроцитов → увеличение проницаемости для ионов натрия и воды → осмотическое набухание клеток → сфероциты → разрушение в синусах селезенки → увеличение селезенки. Внутриклеточный гемолиз -–это селезеночный гемолиз.

Клинические признаки гемолитической анемии с внутриклеточным гемолизом – анемия, желтуха, спленомегалия.

Лабораторные: ↑ билирубин (свободный), ↑ стеркобилиноген в кале (кал темного цвета) и моче, ↓ осмотическая резистентность эритроцитов.

Гемолитические анемии с внутрисосудистым гемолизом

Это чаще приобретенные заболевания. Развиваются остро и часто под воздействием неблагоприятных факторов – токсинов, лекарств и др.

Патогенез: гемолиз проходит в капиллярах почек → избыток (более 1 г/л) Hb → ↑ свободного Hb (не связанного с гаптоглобином) → проходит через почечный фильтр (гемоглобинурия) → частичное разрушение Hb при прохождении через почечные канальцы, отложение в эпителии канальцев и образование гемосидерина → гемосидеринурия.

Лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза: гемоглобинемия за счет счет свободного Нв, гемоглобинурия, гемосидеринурия.

Тактика лечения зависит от вида гемолиза: при внутриклеточном гемолизе показана спленэктомия, при внутрисосудистом – не показана.

Основные лабораторные признаки гемолиза

• Ретикулоцитоз (при обычном окрашивании полихроматофилы)

• Снижение осмотической резистентности эритроцитов

• Билирубинемия за счет свободного

• Увеличение стеркобилина в моче

• Изменение морфологии эритроцитов (микросфероцитоз, овалоцитоз, акантоцитоз)

• Гемоглобинемия за счет свободного Нв

• Гемоглобинурия за счет свободного Нв

• Гемосидеринурия

• В эритроцитах тельца Гейнца

• Обнаружение нестабильных Нв

• Увеличение НвА2

• Пробы на аутогемолиз могут быть положительны

• Дефицит глюкозо-6фосфат дегидрогеназы и др ферментов в эритроцитах

• Раздражение красного ростка КМ

Наследственный микросфероцитоз – болезнь Минковского Шоффара

Наиболее часто встречающаяся гемолитическая анемия.

Патогенез – нарушается структура белка оболочки эритроцитов → увеличение проницаемости для ионов натрия → осмотическое набухание клетки → сфероциты микросфероциты (диаметр 4-6 мк) → внутриклеточный гемолиз.

Клинические проявления: желтуха, анемия разной степени, увеличение селезенки, склонность к образованию камней в желчном пузыре, иногда трофические язвы на ногах, характерная внешность – башенный череп, широкая переносица, высокое небо, микрофтальм

Клинические проявления при различных формах микросфероцитоза

При легких формах – умеренная бледность, иктеричность или субиктеричность склер, увеличение селезенки и может быть печени.

При тяжелых формах - хроническое течение с периодическими гемолитическими кризами под влиянием различных провоцирующих факторов: инфекции, психологическая травма, физическая нагрузка, беременность и др. При гемолитических кризах: выраженная эритроцитопения, анемия, боли в кишечнике, рвота, повышение температуры. «Больные вне кризов более желтушны, чем больны» – Шоффар

Лабораторные показатели при болезни Минковского Шоффара:

Периферическая кровь:

• Анизоцитоз за счет микроцитоза

• Пойкилоцитоз за счет микросфероцитоза.

• Гиперхромия эритроцитов (не имеют центрального просветления) – от 5-10% до абсолютного большинства клеток.

• Количество ретикулоцитов вне криза не более 30-50‰, после криза – 30-50% и более. После криза в периферическую кровь выходят нормобласты.

• Лейкоциты в норме вне криза, но увеличиваются за счет нейтрофилов в период криза, может быть сдвиг влево.

• Тромбоциты в норме

• Билирубинемия

• Осмотическая резистентность эритроцитов снижена.

Определение осмотической резистентности эритроцитов при наследственном сфероцитозе

Рекомендуется ставить в течение 2-х дней, т.к. у некоторых больных в первый день не обнаруживаются изменения осмотической резистентности.

В 1-й день работают со свежей кровью. Минимальная резистентность: норма - 0,48-0,44% NaCl, у больных гемолиз 7-10% эритроцитов наблюдается уже в 0,75% NaCl . Максимальная резистентность (полный гемолиз) – норма 0,3%-0,2% NaCl, у больных – гемолиз 80-90% эритроцитов (за счет ретикулоцитоза).

На 2-й день с кровью, инкубированной в термостате в течение суток – эритроциты становятся более чувствительными к изменению концентрации NaCl.

После 2-х суточной инкубации эритроциты больных лизируются, в норме за это время лизируется 0,4-4,5% эритроцитов.

Картина костного мозга при болезни Минковского Шоффара

Раздражение красного ростка, увеличено количество клеток красного ряда, особенно после криза, когда КМ может иметь вид «синего» Км – преобладают клетки с синей цитопламой – эритробласты и базофильные нормобласты. Полихроматофильные нормобласты быстро теряют ядра и выходят в кровь в виде полихроматофилов для восполнения резко снижающегося во время криза количества эритроцитов. Индекс лейко:эритро – 1,5-0,5:1. Если кризы повторяются часто и КМ работает постоянно в напряжении, может развиться дефицит фолиевой кислоты, и тогда между нормобластами могут появиться мегалобласты

Гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов

Это наследственные гемолитические анемии с рецессивным типом наследования. Наиболее часто – дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Клинические проявления: либо только гемолитическими кризами, развивающимися под влиянием провоцирующих факторов (вне кризов люди здоровы), либо в виде хронической гемолитической анемии, периодически обостряющейся гемолитическими кризами под влиянием неблагоприятных факторов. Кризы провоцируются приемом лекарств, обладающих окислительными свойствами – п/малярийные, п/туберкулезные, СА, нитрофураны, амидопирин, аспирин и др.

Патогенез: при дефиците Г-6-ФДГ нарушается образование восстановленных форм глутатиона, который в норме защищает Hb и эритроцитарную мембрану от оксидативных продуктов → окисление Hb, преципитация Hb → внутрисосудистый гемолиз.

Клинико-лабораторные проявления дефицита Г-6-ФДГ

• моча темного цвета за счет свободного Нв

• увеличение селезенки и печени

• ретикулоцитоз

• билирубинемия (свободный)

• лейкоцитоз, нейтрофилез, сдвиг влево до миелоцитов

Гемолитический криз при дефиците ГФД может развиваться при употреблении в пище конских бобов или при вдыхании пыльцы этого растения (фавизм).

У новорожденных детей с дефицитом ГФД сразу после рождения может развиться гемолитический криз, который протекает также тяжело, как ГБН при резус-конфликте.

Гемоглобинопатии

Качественные гемоглобинопатии – образование аномальных Нв в результате нарушения в полипептидных цепочках глобина ( серповидно-клеточная анемия).

Количественные гемоглобинопатии - нарушение скорости синтеза полипептидных цепей, хотя сам Нв нормальный (талассемия).

Гемоглобины человека

Типы гемоглобина	Состав	% содержания
А (основной)	α2β2	95-98 % гемоглобина взрослого человека
А2 (минорный)	α2δ2	1,5-3,5 % гемоглобина взрослого человека
F (фетальный)	α2γ2	0,5-1 % гемоглобина взрослого человека
Гауэр 1	ζ2ε2	Эмбриональный гемоглобин
Гауэр 2	α2ε2	Эмбриональный гемоглобин
Портлэнд	ζ2γ2	Эмбриональный гемоглобин