89. Инсулин и глюкагон, их влияние на обменные процессы. Характеристика состояний, связанных с нарушением их продукции, применение в медицине.

Поскольку сахарный диабет является следствием абсолютной или относительной инсулинной недостаточности, важно знать механизм влияния инсулина на отдельные процессы обмена веществ на органном, клеточном и субклеточном уровне.

Прежде всего нужно отметить, что реакция инсулина (по крайней мере, с клеточными мембранами) осуществляется с помощью его дисульфидных групп, которые реагируют с сульфгидрильными группами — акцепторами. В то же время инсулин, несомненно, проникает вглубь клеток и оказывает там свое действие и в цитоплазме, и в митохондриях.

Не все ткани являются инсулиночувствительными. Некоторые ткани не реагируют на инсулин, и поглощение ими глюкозы является функцией величины гликемии (почти вся нервная ткань). В отношении других тканей выяснено, что поглощение ими глюкозы в большой мере зависит от доступности для них инсулина. Инсулиночувствительными тканями являются печень, скелетные мышцы, миокард, жировая ткань, фибробласты, лейкоциты, гипофиз, некоторые участки спинного мозга и самые поверхностные отделы серого вещества больших полушарий головного мозга и мозжечка (правда, они реагируют лишь на нефизиологически высокие концентрации инсулина), хрусталик, цилиарное тело, а также некоторые эпителиальные образования (стенки кишечника и, возможно, мочевого пузыря) и эндотелий. Следовательно, в отличие от не нуждающихся в инсулине тканей, эти ткани обладают каким-то препятствием для прохождения в них глюкозы, и инсулин устраняет это препятствие. Допускают, что инсулин при этом включается в какую-то энзиматическую реакцию, в результате которой глюкоза активно переносится через клеточную мембрану. Исключением является печень, которая хотя также относится к инсулиночувствительным тканям, но свободно проницаема для глюкозы; механизм действия инсулина на нее иной. Основные механизмы действия инсулина становятся понятными после изучения основных процессов обмена веществ. Углеводы, принятые с пищей, в полости рта и тонком кишечнике расщепляются амилазами слюны и панкреатического сока до мальтозы, которая затем под действием мальтозы панкреатического и кишечного сока распадается на две молекулы глюкозы. Через стенку тонкого кишечника всасываются только моносахариды, преимущественно в виде глюкозы; фруктоза частично превращается в глюкозу, а частично всасывается в неизмененном виде. Галактоза и пентозы всасываются, не изменяясь.

Попав в печень, а затем в другие ткани, глюкоза может изменяться различными путями — превратиться в гликоген, в другие нужные углеводы, в жир, расщепиться с выделением энергии.

Выше уже перечислялись ткани, которые являются инсулиночувствительными. В них инсулин усиливает проникновение через клеточную мембрану ряда Сахаров, имеющих сходную конфигурацию части молекулы. К таким сахарам относятся правовращающие глюкоза, галактоза и ксилоза и левовращающая арабиноза. Указанное действие инсулина на клеточную мембрану точно установлено и является двусторонним, так что при искусственно созданных условиях, когда свободная глюкоза накапливалась в миокарде, инсулин усиливал ее выход из миокарда. Этот процесс не зависит от последующего обмена сахаров в клетке. Основные процессы обмена веществ, зависящие от инсулина, могут быть поняты только при учете нарушений, отмечаемых при клиническом и экспериментальном диабете, так как именно эти нарушения позволили сделать определенные выводы о месте инсулина в регуляции обменных процессов. Влияние глюкагона на обмен веществ менее выражено. Он вызывает гипергликемию в первые же полчаса при внутривенном введении. Такое действие является следствием усиленного гликогенолиза в печени, но при длительном введении глюкагон увеличивает количество гликогена в печени, так как резко усиливает глюконеогенез. В отличие от адреналина, глюкагон не влияет на гликоген мышц.

Глюкагон подавляет включение в жирные кислоты и холестерин меченых по углероду глюкозы, фруктозы и уксусной кислоты. Под влиянием глюкагона возрастает потребление кислорода.

Биохимически механизм действия глюкагона связан с тем, что он усиливает образование в печени фермента киназы, связанной с циклической аденозинмонофосфорной кислотой. Эта киназа превращает неактивную фосфорилазу в активную, а активная фосфорилаза вызывает гликогенолиа в печени, отщепляя от гликогена глюкозидные радикалы.

Характеристика состояний, связанных с нарушением продукции инсулина и глюкагона, применение в медицине

Гипергликемия — увеличение уровня сахара в крови.

В состоянии гипергликемии увеличивается поступление глюкозы как в печень, так и в периферические ткани. Как только уровень глюкозы зашкаливает, поджелудочная железа начинает вырабатывать инсулин.

Гипогликемия — патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня глюкозы периферической крови ниже нормы (<3,3 ммоль/л при оценке по цельной капиллярной крови, <3,9 ммоль/л — по венозной плазме). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов или избыточной секреции инсулина в организме. Тяжёлая гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и вызвать гибель человека.

Заболевания, связанные с действием инсулина

Инсулинома — доброкачественная опухоль из бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающая избыточное количество инсулина. Клиническая картина характеризуется эпизодически возникающими гипогликемическими состояниями.

Инсулиновый шок — симптомокомплекс развивающийся при однократно введенной избыточной дозе инсулина. Наиболее полное описание можно встретить в учебниках по психиатрии, так как инсулиновые шоки применяли для лечения шизофрении.

Синдром хронической передозировки инсулина (синдром Сомоджи) — симптомокомплекс, развивающийся при длительном избыточном введении препаратов инсулина.

Препараты инсулина:

Различают:

-моновидовые (одновидовые) — включают в себя экстракт поджелудочных желез животных только одного вида, например, свиньи

-комбинированные — состоят из экстрактов поджелудочных желез животных разных видов, например, свиньи и быка

По видовому признаку:

-человеческий

-свиной — отличается от человеческого одной аминокислотой: в 30-м положении В-цепи вместо аминокислоты Треонин — Аланин (B30—Ala)

-крупного рогатого скота — отличается тремя аминокислотами

-китовый — отличается более, чем на три аминокислоты

По степени очистки:

-традиционные — экстрагируются кислым этанолом, а в процессе очистки фильтруются, высаливаются и многократно кристаллизуются (метод не позволяет очистить препарат от примесей других гормонов, содержащихся в поджелудочной железе)

-монопиковые (MP) — после традиционной очистки фильтруются на геле (при проведении гельхроматографии образуют всего один «пик»: содержание вышеперечисленных примесей не более 1•10−3

-Монокомпонентные (MC) — подвергаются ещё более глубокой очистке с помощью молекулярного сита и метода ионообменной хроматографии на DEAE-целлюлозе, что позволяет добиться 99 % степени их чистоты (1•10−6)

Физиологические приросты содержания глюкагона вызывают повышение уровня глюкозы в крови за счет стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Наоборот снижение концентрации глюкагона ниже исход- ного уровня приводит к снижению в печени продукции глюкозы. Всевозможные исследования положили начало изучению биохимическим и физиологическим взаимоотношениям между инсулином и глюкагоном в регуляции продукции сахара печенью путем гликогенолиза и глюконеогенеза. Введение глюкагона стимулирует многие метаболические процессы, включая гликогенолиз, глюконеогенез и избирательное образование глюкозы. Было показано, что инсулин является гормоном обеспечивающим приток глюкозы из внеклеточного пространства, тогда глюкагон главным образом влияет на ее поступление в это пространство.