6. Апоптоз

В ответ на внешний сигнал клетки могут не только делиться, но и гибнуть. Этот процесс называют программированной гибелью, или апоп- тозом. Непрограммируемая смерть клетки (некроз) возникает в ре­зультате повреждения ее внешним воздействием. Напротив, при апоп- тозе внешний агент сам по себе безвреден для клетки, но включает цепь процессов, приводящих к ее гибели. В развитии апоптоза условно различают три фазы. Начальная фаза, или фаза индукции апоптоза (рис. 4.2), связана с ранними событиями, развивающимися без суще­ственных изменений метаболизма и морфологии клетки, в результате которых принимается решение о самоуничтожении. Эта стадия лучше всего изучена на примере апоптоза, запускаемого лигандами («рецепто­рами гибели»), структура которых наиболее полно изучена на примере Fas-рецептора и рецептора фактора некроза опухоли (TNF-a). В ответ

Рис. 4.1. Схема регуляции функционирования клетки при стрессе

на связывание с лигандом Fas-рецепторы образуют внутриклеточный кластер, состоящий из так называемых доменов смерти. Эти домены в свою очередь взаимодействуют с белком, который затем регулирует активность специфического фермента (прокаспаза-8), идентифициро­ванным при исследовании апоптоза, сопровождающего онтогенез у ки­шечнополостных С. elegans. В результате такой регуляции прокаспа- за-8 претерпевает аутогидролиз с образованием активного фермента каспазы-8 (относится к семейству аспартатузнающих цистеиновых про- теаз). Установлено, что эффекторная каспаза-8 может активировать и другие каспазы (каспазу-3 и каспазу-7). Рассмотренные выше событйя составляют основу второй, или исполнительной, фазы, после чего про-

цесс становится необратимым и клетка входит в третью фазу — фазу самодеградацш (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Схема апоптоза

Наряду с исполнительными каспазами существенную роль в запу­ске фазы деградации играют АФК, и в частности супероксид анион

( О 2 ). образующийся в митохондриях (на стадии цитохром с-оксидаз- ного комплекса). Установлено, что продукция 0₂ резко увеличивает­ся при образовании мегапор во внутренней мембране митохондрий, приводящем к диссипации мембранного потенциала (Д^ХР_М) — явлению,

сопутствующему клеточному апоптозу. АФК могут также возникнуть в ходе метаболизма полиненасыщенных жирных кислот (цитохро­мом Р*₅₀) в эндоплазматическом ретикулуме и при функционировании НАДФ • Н-оксидазы плазматической мебраны. Супероксид дисмутаза

приводит к катаболизму образовавшегося 0₂ Д° Н2О2И одного из наиболее токсичных продуктов этой реакции — гидроксилрадикала (ОН ) — инициатора свободнорадикального окисления липидов. В свою очередь высокореактивные перекиси липидов взаимодействуют с белками и нуклеиновыми кислотами с образованием шиффовых оснований.

Образование митохондриальных мегапор приводит к высвобожде­нию цитохрома с и белка Apaf-1. Появление белков в цитоплазме — достаточное условие для активации каспазы-9, которая способна сти­мулировать активность исполнительных каспаз. В случае апоптоза нарушение функционирования митохондрий обусловлено активаци­ей белков-гомологов CED-9 (Вах, Bad, Bid), обладающих свойствами каналоформеров. Димеризация этих белков с другими представителя­ми семейства CED-9 (Bcl-2, Вс1-Х) блокирует их проапоптотические свойства. В. П. Скулачев предположил, что активация каспаз, приводя­щая к деструкции апоптотических клеток, является одной из составля­ющих в действии гомологов Вах как антиоксидантов.

Опухолевые трансформации делают клетку менее чувствительной или совсем нечувствительной к сигналам, вызывающим апоптоз. На­пример, прекращение кормления детей у мыши-самки приводит к апоп­тозу нормальных клеток ее молочной железы, но не вызывает гибели клеток доброкачественной и злокачественной опухоли этого органа.

Основной

Рубин А. Б. Биофизика: В 2 т. Т. 2. Биофизика клеточных процессов: Учеб. для вузов. 2-е изд., испр. и доп. М.: Книжный дом «Университет», 2000. 468 с.

Рубин А. Б. Лекции по биофизике: Учеб. пособие. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1994. 160 с.

Дополнительный

Артюхов В. Г. Биофизика: Учеб. пособие / В. Г. Артюхов, Т. А. Ковалева, В. П. Шмелев . Воронеж: Изд-во Воронеж, ун-та, 1994. 336 с.

Биофизика / Ю. А. Владимиров, Д. И. Рощупкин, А. Я. Потапеико, А. И. Де­ев. М.: Медицина, 1983. 272 с.

Биофизика / П. Г. Костюк, Д. М. Гродзинскнй, В. Л. Зима и др. Киев: Выща шк., 1988. 504 с.

Биофизика: Учеб. для вузов / В. Ф. Антонов, А. М. Черныш, В. И. Пасеч­ник н др. М.: Владос, 2000. 288 с.

Введение в биомембранологию: Учеб. пособие / А. А. Болдырев, С. В. Коте- левцев, М. Ланио и др. М.: Изд-во Моск. уи-та, 1990. 208 с.

Геннис Р. Биомембраны. Молекулярная структура и функция. М.: Мир, 1997.

Кейнс Р. Д. Ионные каналы в мембране нервной клетки // Молекулы и клетки. М., 1982. Вып. 7. С. 176 — 190.

Колье О. Р. Биофизика ритмического возбуждения / О. Р. Колье, Г. В. Максимов, Ч. Н. Раденович. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1993. 208 с.

Колье О. Р. Ритмическое возбуждение в соматических нервах. Физико-хими- ческие аспекты / О. Р. Колье, Г. В. Максимов. М.: Наука, 1987. 176 с.

Коиев С. В. Структурная лабильность биологических мембран и регулятор­ные процессы. Минск: Наука и техника, 1987. 240 с.

Крепе Г. М. Липиды клеточных мембран. Л.: Наука. Ленингр. отд-ние, 1981. 340 с.

Леиинджер А. Основы биохимии: В 3 т. М.: Мир, 1985. Т. 1 — 3.

Максимов Г. В. Транспорт ионов кальция при функционировании нервного волокна: механизмы н регуляция / Г. В. Максимов, С. Н. Орлов. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1994. 88 с.

Молекулярная биология клетки: В 3 т. / Б. Алберте, Д. Врей, Дж. Льюис и др. М.: Мир, 1994. Т. 1 — 3.

Основы физиологин / Под ред. П. Стеркн. М.: Мир, 1984. 558 с.

Скулачев В. П. Энергетика биологических мембран. М.: Наука, 1989.

Ходжкин А. Нервный импульс М.: Мир, 1965. 126 с.

Ходоров Б. И. Общая физиология возбудимых мембран. М.: Наука, 1975. 406 с.

Шеперд Г. Нейробиология. М.: Мир, 1987. Т. 1. 456 с.

Энциклопедия. Современное естествознание. Общая биология. М.: Магистр- Пресс, 2000. Т. 2. 343 с.