Распределение, метаболизм и выведение препаратов

После всасывания или введения в кровь лекарства с кровотоком поступают в различные органы и ткани, несвободная (несвязанная с белком) фракция вещества диффундирует в клетки и межклеточное пространство. В первую очередь - лекарство постунает в наиболее кровоснабжаемые органы - сердце, легкие и мозг, затем происходит его перераспределение в другие органы и системы. Одновременно идут процессы биотрансформации и экскреции лекарства и его метаболитов, что, в конечном счете, приводит к удалению препарата из орга­низма. Основным местом биотрансформации лекарств является пе­чень. Неизмененное лекарство и метаболиты удаляются из организ­ма преимущественно через почки или желудочно-кишечный тракт.

Для количественной характеристики этих сложных процессов используются следующие понятия.

Биодостутность npeпарата.

Часть неизмененного лекарства, достигающая системного кровотока после любого способа введения. При внутривенном введении ле­карств биодоступность равна 1,0 (100%), при пероралыюм приеме она может значительно уменьшаться (< 1,0) по причине недостаточного вса­сывания или метаболизма в печени (эффект “первого прохождения”).

Следует заметить, что на действие лекарства влияет не только всасываемость, но и скорость всасывания. Вещество с большей скорос­тью всасывания при равной биодоступности окажет действие рань­ше и будет дольше сохраняться выше минимальной эффективной кон­центрации, чем медленно всасывающееся.

У ряда лекарств биодоступность определяется степенью разруше­ния в печени при первичном прохождении (морфии, бета-адреноблокаторы, пролонгированные нитраты, верапамил, амитриптилин, изониазид и пр.).

Объем распределения (Vd).

Определяется как отношение введенной дозы лекарства (D) к его концентрации в плазме (С): Vd = D/C (л).

При равномерном распределении вещества в организме объем рас­пределения будет примерно равен объему жидкости в организме. Если вещество полностью задерживается в сосудистом русле, Vd значи­тельно уменьшится и будет равен объему плазмы. Если концентра­ция лекарства в тканях значительно выше, чем в плазме, Vd будет очень большим, т. к. для разведения вещества в тканях до уровня его концентрации в плазме требуется значительно больший объем, не­жели объем жидкости в организме.

Клиренс (CL).

Равен отношению скорости элиминации (Vэ) лекарства из орга­низма к его концентрации в плазме (С): CL= Vэ)/C (л/ч). Он означает условный объем крови (плазмы), который полностью очищается от лекарства за единицу времени.

Основными органами элиминации являются печень и почки. Не­которые лекарства выводятся преимущественно печенью, другие почками. Общий клиренс препарата можно описать как сумму составляющих, включающих почечный, печеночный и связанный с ра­ботой других органов клиренс: CLобщ = СLпечени + СLпочек + CLдp.

В большинстве случаев элиминация лекарств является ненасыщаемой. Это значит, что скорость выведения вещества (Vэ) повышается с ростом его концентрации в плазме (С). Чем выше содержание пре­парата в плазме, тем активнее он выводится: Vэ = CL*C.

При выведении некоторых лекарств элиминация носит характер насыщаемой. Это означает, что при высоких дозах лекарства скорость элиминации перестает увеличиваться с ростом концентрации и ста­новится постоянной - достигается насыщение. В этой ситуации до­зировка превышает возможности элиминации, равновесие между вве­дением и выведением лекарства нарушается, и оно накапливается в организме. Указанный тип элиминации чреват передозировкой и ха­рактерен для этанола, аспирина.

Период полувыведения (Т. ).

Время, необходимое в процессе выведения лекарства для сниже­ния его концентрации наполовину.

Т_1/2 - весьма полезная фармакодинамическая характеристика. До­пустим, что после прекращения внутривенного введения лекарства концентрация препарата снизится на 50% через один период полу­выведения. После второго периода - она снизится еще на 25% (поло­вина от оставшихся 50%), итого - на 75% от исходной. Через три периода - на 87,5%> от исходной (75%> + половина от оставшихся 25 %), а через четыре - на 94%. Следовательно, через 4 периода полувыве­дения исходная концентрация лекарства снизится до минимальной.

Изданной закономерности следует и другое утверждение: при по­стоянной скорости введения примерно через четыре Т_1/2 лекарство до­стигнет максимальной для данной дозы устойчивой концентрации, при которой скорость поступления препарата в кровь равна скорос­ти его выведения. Эта концентрация получила название равновесной или стационарной.

Величина Т_1/2 служит начальным ориентиром для выбора интер­вала между введениями лекарства. Вещества с коротким Т_1/2 харак­теризуются быстрым и кратковременным действием (эффект АТФ после внутривенного введения продолжается несколько минут). Ве­щества с длительным Т_1/2 действуют медленно и долго, имеют склон­ность к кумуляции (сердечные гликозиды).

Вместе с тем Т_1/2 зависит не только от величины клиренса, но и от объема распределения (Т_1/2=0,7*Vd/С1). Так, при недостаточности кровообращения клиренс препаратов снижается из-за уменьшения почечного кровотока, а объем распределения - из-за ухудшения кровоснабжения тканей. В этой ситуации создаются предпосылки для задержки лекарств при неизменном периоде полувыведения.

Процесс накопления лекарства в организме называется кумуляцией. На практике это означает, что если интервал между дозами ко­роче, чем 4 Т_1/2 может возникать кумуляция. В качестве количествен­ного показателя кумуляции используется фактор кумуляции - обратная величина от выведенной части лекарства - 1/Fэ. Лекарство, ко­торое назначается через каждый период полувыведения, имеет фак­тор кумуляции равный 2 (1/0,5=2). через 2 периода - равный 1,33 (1/0.75= 1,33) и т.д.

Равновесная (стационарная) концентрация (Css).

Концентрация лекарства, при которой количество препарата, поступающего в кровь, будет соответствовать количеству покидающего кровоток. При постоянной скорости введения она будет достигнута не раньше, чем через 4 периода полувыведения. Скорость достижения стационарной концентрации не зависит от дозы, по величина концен­трации определяется количеством вводимого препарата.

Устойчивая концентрация лекарства в крови, создающая основу для стабильного терапевтического эффекта, достигается только при постоянном внутривенном введении препарата. Если введение (при­ем) лекарства осуществляется через определенный интервал времени, то Css колеблется вокруг своего среднего уровня. Границы этих коле­баний обозначают минимальная и максимальная равновесная концен­трации. При более частом введении лекарства размах колебаний Css будет меньшим, нежели при более редком в эквивалентной дозе.