Гипотетические механизмы тахифилаксии при эпидуральном введении локальных анестетиков

Гипотезы	Публикации
Фармакокинетические
Ограничение диффузии из-за периневрального отека	61
Подкисление ЦСЖ, эпидурального пространства, невральных тканей, снижающее количество липофильных форм анестетика	57, 59
Усиленная элиминация или нарушения распределения ло­кального анестетика	60, 61
Увеличение концентрации натрия в эпидуральном про­странстве, вследствие чего диффузия анестетика снижается	54
Фармакодинамические
Увеличение содержания циклического аминомонофосфата	62
Нейропластические
Усиление ноцицептивной трансмиссии, периферическая и центральная сенсибилизация ноцицепторов	47, 52, 68

Величина рН. Повторные инъекции коммерческих растворов локаль­ных анестетиков вызывают ацидификацию ЦСЖ и невральных тканей [57]. Повышение концентрации ионов водорода в эпидуральном пространстве и ЦСЖ (снижение рН) сопровождается увеличением доли заряженных анионных форм локального анестетика по сравнению с основной неиони­зированной формой. Поскольку липофильной является только неиони­зированная форма локального анестетика, то с уменьшением ее доли по мере падения рН снижается и диффузия препарата через нервную мембрану. Слабая буферная способность ЦСЖ (и, возможно, эпидурального про­странства) делает эти среды особенно восприимчивыми к ацидификации [58].

Исследования последних лет не подтвердили гипотезу ацидификации. Растворы бупивакаина со стабильным рН 4,2–6,8 повторно вводили с помощью имплантированной системы в область седалищного нерва крысы, омывая его. Несмотря на 400-кратное различие в концентрации водородных ионов, никакой разницы в развитии тахифилаксии не отмечено [59].

Усиленное выделение или нарушение распределения локаль­ных анестетиков. В последнее время важное значение в развитии тахи­филаксии стали придавать усиленной элиминации бупивакаина из эпиду­рального пространства. Mogensten и сотр. [60], изучая клиренс ¹³³Хе, установили, что после развития эпидуральной блокады 0,5% раствором бупивакаина кровоток в эпидуральном пространстве усиливался. Усиление этого кровотока продолжалось и в последующем у пациентов, уровень сенсорной анестезии у которых снижался в процессе продолжительной инфузии бупивакаина, тогда как у пациентов со стабильным уровнем сенсорной анестезии дальнейшего нарастания эпидурального кровотока не происходило [60]. В то же время усиленная элиминация анестетика из эпидурального пространства или изменения его распределения в этом пространстве не играли роли при развитии тахифилаксии на фоне интер-миттирующих инъекций лидокаина [61].

Рис. 12-4. Разрез заднего столба спинного мозга. Распространение рецептивных полей нейро­нов заднего рога.

На поперечном сечении заднего рога спинного мозга крысы проверено расположение 46 нейронов, а-клетки, активированные после стимуляции дорсолатерального пучка на противо­положной стороне спинного мозга (черные кружки) и вентролатерального квадранта (звездочки); некоторые клетки остались нсстимулиро ванными (светлые кружочки); стимуля­цию проводили вольфрамовым электродом; б клетки, расширившие свои рецептивные поля более чем на 50% или усилившие свою реакцию на стандартный щипок либо на стимул с форсункой, после обработки С-волокон (черный квадрат); клетки, оставшиеся несенсиби­лизированными при обработке (светлый квадрат). (По Cook и др. [65], с разрешения.)

Фармако динамические гипотезы. Увеличение цАМР. Недавние ис­следования in vivo и in vitro, касающиеся блокады седалищного нерва прокаином, показали, что действие локальных анестетиков (включая тахи­филаксию), возможно, опосредовано аденином и циклическими нуклеоти-дами [62]. Вещества этих групп значительно сокращают продолжитель­ность невральной блокады у крыс, не влияя при этом на частоту, степень выраженности блокады и время ее наступления. Под влиянием нуклеотидов происходит быстрое восстановление потенциала действия изолированного нерва, подавленного прокаином. Необходимы дальнейшие исследования роли аденина и циклических нуклеотидов в генезе тахифилаксии и в других аспектах действия локальных анестетиков.

Усиленная ноцицептивная трансмиссия и нейропластичность. Наиболее интригующая гипотеза о механизме тахифилаксии основана на физиологии ноцицептивной сенсорной системы [52]. Лабораторные эксперименты по­казали, что после периферической травмы усиливаются ноцицептивная трансмиссия, периферическая и центральная сенсибилизация ноцицепторов [63–66] (гл. 2). При подобном увеличении афферентных импульсов, посту­пающих в спинной мозг, рецептивные поля нейронов заднего рога рас­ширяются [65] (рис. 12-4 и 12-5). Наряду с этим происходит прогрес­сирующая гиперсенсибилизация нейронов заднего рога (рис. 12-6). При­мечательно, что повреждающая стимуляция глубоких соматических струк­тур выявляет более значительное ноцицептивное заграждение и более выраженные центральные нейропластические изменения, чем поврежда­ющая стимуляция кожных структур [67]. Экстраполируя эти данные, можно полагать, что повреждающая стимуляция более глубоких вис­церальных структур также вызывает более значительное афферентное заграждение, чем кожная стимуляция.

Подобные же изменения ноцицептивной трансмиссии и центральной гиперсенсибилизации могут иметь место и в послеоперационном периоде [68]. Усиленный поток афферентных импульсов и перевозбуждение ней­ронов заднего рога вступают в антагонизм с блокирующим действием эпидурально введенных анестетиков. Данный антагонизм будет проявлять­ся сам по себе как редукция сенсорной аналгезии на уровне ростраль­ного отдела невральной блокады, где интенсивность блокады и содер­жание бупивакаина наименьшие [47, 52, 68]. Особую неотразимость данной гипотезе придает следующий вывод: ноцицептивная трансмис­сия и сопровождающие ее нейропластические изменения могут быть устранены комбинацией анальгетиков, действующих на дискретные отделы ноцицептивной системы (т. е. с помощью балансированной анал­гезии).

Рис. 12-5. Распространение рецептивных полей заднего рога.

Изменение размеров рецептивных полей нейронов заднего рога под воздействием обраба­тывающего стимула определенной силы, направленного на икроножный нерв крысы. Заштри­хованные участки обозначают кожные зоны, при нежном механическом раздражении которых выявляется реакция нейрона, а – действие стимулов, активирующих только большие миели-низированные афферентные волокна (100 мкА, 50 мкс); б – влияние наиболее сильного стимула на вовлечение тонких миелинизированных афферентных волокон (500 мкА, 50 мкс): в – эффект, возникающий при стимулировании немиелинизированных волокон (5 мА, 500 мкс). Отмечено расширение рецептивных полей нейронов заднего рога. Цифры рядом с каждой лапкой- время (мин), обрабатывающий стимул накладывался во время 0 при 1 Гц на 20 с. (По Cook и сотр. [65], с разрешения.)

Рис. 12-6. Центральная гиперсенсибилизация при перевозбуждении.

Частота разрядов, возникающих в а-моторных нейронах заднего двуглавого нерва бедра у крысы при стимуляции хронически пересекаемого седалищного нерва 20 с, 10 Гц (на С-волокна). Период стимуляции отмечен горизонтальной линией под каждым обозначением. а-стимуляция хронически пересекаемого нерва сопровождается очень длительным послеразрядным периодом («выветривание»); б-стимуляция неповрежденного седалищного нерва вызывает значительно меньшее количество потенциалов действия в течение более короткого времени. (По Wall и Woolf [66], с разрешения.)