Клиническая характеристика эпидуральных опиоидов (после однократной инъекции)

	Препараты, растворимые в липидах (например, фентанил)	Гидрофильные препараты (например, морфин)
Наступление аналгезии	Быстрое	Медленное
Продолжительность аналгезии	Короткая	Продолжительная
Угнетение дыхания	Раннее (проникновение в кровь	Позднее (распространение кверху)

Как можно предвидеть действие липофильных опиоидов? Обзор некото­рых клинических проявлений, связанных с использованием липофильных и гидрофильных опиоидов, приведен в табл. 11-2 и на рис. 11-4 и 11-5.

Наступление аналгезии

Линофильные опиоиды быстро поступают в область заднего рога, проникая через арахноидальные грануляции и с кровью по спинномозговым артериям (см. рис. 11-2) [9, 16, 19]. Гидрофильные опиоиды также в доста­точном количестве проникают через твердую мозговую оболочку, но этот процесс происходит медленнее, и аналгезия развивается позднее [9, 19].

Рис. 11-3. Концентрация мсперидина в ЦСЖ и центральной венозной крови (средняя величина ± стандартная ошибка) после эпидурального введения 100 мг препарата (п = 8). (Минимально эффективная анальгетическая концентрация в крови и ее колебания определяли отдельно после внутривенного введения 100 мг меперидина.)

Степень аналгезии зависела от концентрации опиоида в ЦСЖ и была тем полнее, чем выше было соотношение концентраций ЦСЖ/кровь. Быстрый рост содержания меперидина в ЦСЖ через 5 мин после эпидуральной инъекции также совпадал с наступлением аналгезии. У большинства пациентов колебания концентрации препарата в крови при этом ассоциировались с соответствующими колебаниями после внутривенного введения (0,2-0,7 мкг/мл) и наступали через 20 мин. Однако ни у одного из этих пациентов концентрация меперидина в крови не достигала анальгетического уровня, хотя обезболивание и было полным. Таким образом, основной обезболивающий эффект после эпидурального введения липофильного анальгетика связан с его воздействием на спинной мозг, хотя сосудистая абсорбция может быть значи­тельной. (По Glynn и др. [16].)

Продолжительность аналгезии

Вымывание опиоида из заднего рога происходит главным образом благодаря оттоку крови по венам в непосредственной близости к арахнои-дальным грануляциям. Высоколипофильные препараты быстро абсорбиру­ются кровеносными сосудами из мест их связывания с рецепторами, что значительно сокращает сроки аналгезии [4, 9, 16, 19]. Гидрофильные опиоиды, распределяющиеся преимущественно в водной среде ЦСЖ, мед­ленно диффундируют через кровеносные сосуды. Более того, в ЦСЖ создается депо гидрофильного опиоида, которое удерживает связывание опиоидных рецепторов длительное время. Поэтому и аналгезия в таких случаях бывает более продолжительной [9, 15, 18, 19].

Рис. 11-4. Фармакокинетическая модель при эпидуральном введении гидрофильного опиоида (морфина).

D° - нейтральная форма препарата, способная диффундировать через мембраны; D⁺ - иони­зированная гидрофильная форма препарата. После эпидуральной инъекции высокоионизированного гидрофильного опиоида в эпидуральном пространстве остается лишь небольшое количество растворимой в липидах нейтральной фракции препарата. Диффузия через арахноидальные грануляции или в спинномозговые артерии будет происходить медленно (замед­ленное наступление аналгезии). В ЦСЖ опиоид присутствует преимущественно в ионизирован­ной форме. Это создает низкий градиент концентрации, способствующий диффузии к рецеп­торам в спинном мозге и выходу опиоида в кровеносные сосуды (большая продолжительность аналгезии). Высокое содержание ионизированного гидрофильного опиоида в ЦСЖ способст­вует его перемещению в ростральном направлении вместе с током ликвора (распространение аналгезии кверху с захватом все новых дерматомов). Если значительные количества опиоида достигают ростровентрального отдела продолговатого мозга, то могут развиваться тошнота, рвота и отсроченные нарушения дыхания. (Модифицировано по Cousinis и др.)

Рис. 11-5. Фармакокинетическая модель при эпидуральной инъекции липофильного опиоида (меперидин или фентанил).

D° - нейтральная форма препарата, способная диффундировать через мембраны; D⁺ -ионизи­рованная гидрофильная форма препарата. После эпидуральной инъекции большая часть ионизированного липофильного опиоида и небольшое количество нейтральной его фракции быстро диффундируют через арахноидальные грануляции в ЦСЖ и артерии задних корешков, сразу же поступая к клеткам заднего рога, а также в эпидуральные вены (быстрое развитие аналгезии). Оживленный кровоток в спинномозговых артериях и медленный-в эпидуральных венах способствуют высокому градиенту концентрации (быстрое наступление аналгезии). Значительная сосудистая абсорбция препарата и отток по эпидуральным венам быстро снижают градиент концентрации препарата (короткая продолжительность аналгезии, возмож­ность раннего подавления дыхания). Столь же быстро происходит высвобождение опиоида из рецепторных связей (короткий срок аналгезии, возможность раннего подавления дыхания). Липофильность опиоида обусловливает значительное его связывание жировой тканью и дру­гими нерецепторными (неспецифическими) формациями. Все указанные факторы сводят к минимуму поступление D^ в ростральные отделы мозга (нет предпосылок для отсроченного развития нарушений дыхания). (Модифицировано по Cousinis и др.)