Токсичность для центральной нервной системы

Первым симптомом токсических изменений ЦНС, связанных с локаль­ными анестетиками, служит головокружение, к которому в последующем присоединяются нарушения зрения и слуха (расплывчатость предметов и шум в ушах). Возможно развитие таких признаков, как дезориентация и сонливость. Объективным симптомом является перевозбудимость, выра­жающаяся приступами дрожи, мышечными подергиваниями и тремором. Вначале вовлекаются мышцы лица и дистальных отделов конечностей, а в последующем могут развиться генерализованные судороги тонико-кло-нического характера. Если доза анестетика была достаточно высокой или препарат быстро вводили внутривенно, то указанные выше признаки возбуждения ЦНС быстро сменяются распространенной депрессией. Судо­роги внезапно прекращаются, возникают нарушения дыхания вплоть до полной его остановки. В некоторых случаях угнетение ЦНС может прояв­ляться без предшествующей фазы возбуждения, особенно если пациенты получали также и другие депрессанты.

Признаки возбуждения, возникающие раньше всего, связаны с блокадой тормозящих путей в коре мозга под воздействием локальных анестетиков [71]. Выключение процессов торможения позволяет проявиться симптомам возбуждения вплоть до судорог. При высокой дозировке локальных анесте­тиков вслед за процессами торможения угнетаются и процессы возбужде­ния, что выражается симптомами распространенной депрессии.

Существует определенная корреляция между силой анестетического действия препаратов при их внутривенном введении и развитием токсиче­ских изменений ЦНС. Например, у кошек доза прокаина, необходимая для возникновения судорог, в 7 раз выше соответствующей дозы бупивакаина [72]. Показательно, что бупивакаин как локальный анестетик почти в 8 раз активнее прокаина. Аналогичное исследование, проведенное на собаках, показало, что токсические изменения ЦНС от бупивакаина, этидокаина и лидокаина развиваются при введении доз, соотношение которых равно соответственно 1:2:4. Точно такая же зависимость существует и в соотно­шении обезболивающего действия этих препаратов у человека [73]. Иссле­дования с внутривенным введением этих препаратов здоровым доброволь­цам также подтвердили существование взаимозависимости между собствен­но обезболивающим действием разных анестетиков и их дозой, вызываю­щей токсические изменения ЦНС [45, 74-76].

Развитие токсических изменений в ЦНС, индуцируемых локальными анестетиками, во многом зависит от темпов инфузии препаратов и скорости нарастания их концентрации в крови. Например, при инфузии этидокаина здоровым добровольцам со скоростью 10 мг/мин симптомы токсических изменений в ЦНС развивались после введения 236 мг препарата и при уровне его в плазме 3 мкг/мл. Но при скорости инфузии 20 мг/мин эти симптомы возникали после введения 161 мг препарата при уровне его в крови около 2 мкг/мл [76].

Кислотно-щелочной статус существенно изменяет реакцию ЦНС на локальные анестетики [72]. У кошек отмечена обратно пропорциональная зависимость пороговой конвульсивной дозы локальных анестетиков от артериального РСО₂. В отношении рН установлена прямая зависимость: чем ниже величина рН артериальной крови, тем меньше судорожный порог для локальных анестетиков. Возможно, величина рН оказывает более сильное влияние на восприимчивость ЦНС к токсическому действию анестетиков, чем артериальное РСО₂. Респираторный ацидоз, сопровож­дающийся повышением РСО₂ в ответ на повышение рН артериальной крови, значительно снижает конвульсивный порог к локальным анестети-кам. Однако увеличение РСО₂ для компенсации высокого рН (что наблю­дается при метаболическом алкалозе) весьма слабо влияет на величину конвульсивного порога [77].

Потенцирующий эффект ацидоза и/или гиперкапнии на конвульсивный порог локальных анестетиков может быть связан с несколькими момента­ми. Так, повышение РСО₂ усиливает кровоток в головном мозге и увеличи­вает поступление в него анестетиков. Кроме того, диффузия СО₂ через нервную мембрану на фоне гиперкапнии приводит к падению внутриклеточ­ного рН. Внутриклеточный ацидоз усиливает переход основных форм препарата в катионные, результатом чего становится повышение интраневрального уровня активных форм локального анестетика. Катионы пло­хо диффундируют через мембранные клетки, происходит «захватывание ионов». Все это явно способствует развитию токсических изменений ЦНС в ответ на действие анестетиков.

При гиперкапнии и/или ацидозе связывание анестетиков с протеинами плазмы крови также снижается [78]. Поэтому с повышением РСО₂ или снижением рН увеличиваются содержание свободного препарата и возмож­ности его диффузии в мозг. Правда, при ацидозе возрастает образование катионов, которые начинают замедлять диффузию анестетика.

Таким образом, локальные анестетики способны оказывать значитель­ное влияние на ЦНС. Признаки ее возбуждения вплоть до конвульсий служат наиболее выраженным симптомом их токсического действия. Чрез­мерные дозировки или быстрое внутривенное введение этих препаратов способны вызвать угнетение ЦНС вплоть до остановки дыхания. В общем плане потенциальное токсическое действие локальных анестетиков на ЦНС коррелирует с их обезболивающим действием. Токсичность этих препара­тов может изменяться в зависимости от скорости инфузии, от наличия гиперкапнии и ацидоза.