Алкалоиды Морфин

Морфин служит прототипом агониста (рис. 8-11). Как указано выше, он относится к опиатам, т. е. к алкалоидам, получаемым из самого опиумного мака. Это растение все еще остается основным источником морфина, поскольку его химический синтез затруднен.

Фармакокинетика. После внутривенного введения морфин быстро рас­пределяется в органах и тканях. Уже через 10 мин 96-98% этого препарата исчезает из плазмы крови. Объем распределения морфина относительно велик, что указывает на его интенсивное поглощение тканями, в том числе скелетными мышцами [97, 98].

Stanski и сотр. [98] показали, что пик концентрации препарата в крови наступает через 7,5-20 мин после его внутримышечного введения. Brunk и Delle [99] нашли, что в период от 15 мин до 3 ч концентрация морфина в крови поддерживается на более высоком уровне после внутримышечного и подкожного введения, чем после внутривенной инфузии. Очевидно, в последнем случае морфин быстрее выходит из плазмы, а при внутримышечном и подкожном введении создаются депо препарата, служащие источником его последующего поступления в кровь.

Быстрое исчезновение морфина из плазмы при внутривенном введении приводит к тому, что уровень его в крови не коррелирует с фармакологическим действием [100, 101]. Относительно замедленное проникновение морфина через гематоэнцефалический барьер можно объяснить его гидрофильностью. Пик концентрации морфина в цереброспинальной жидкости наступает через 15-30 мин после его внутривенной инфузии, а последующее снижение уровня происходит медленнее, чем соответствующее падение концентрации препарата в крови. Таким образом, аналгетическое действие морфина может не иметь явной связи с пиком его концентрации в крови после внутривенного введения.

Метаболизм: значение глюкуронидовых метаболитов. Основной путь метаболизма морфина - это его глюкуронизация, происходящая в печени, а также в других органах, например в почках [102]. Основные метаболиты морфина - морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид (рис. 8-12) [62, 103]. Морфин-6-глюкуронид обладает выраженными аналгезирующими свойствами и, возможно, в определенной степени определяет обезболивающее действие препарата. Этот метаболит в 45 раз активнее морфина при внутримозговом введении и в 4 раза - при подкожном введении [104].

Рис. 8-12. Метаболизм морфина.

Основными метаболитами являются морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид. Послед­ний обладает выраженным аналгезирующим действием и в значительной степени обусловли­вает обезболивающее влияние морфина. Оба метаболита выделяются с мочой и могут аккумулироваться при повторном назначении у больных с почечной недостаточностью. Деметилирование играет незначительную роль в метаболизме морфина.

Деметилирование играет незначительную роль в метаболизме морфина. Этому типу метаболизма подвергается около 5% введенной дозы пре­парата, преобразующегося в норморфин [105]. Проявлением обычного метаболизма морфина может быть также продукция небольшого коли­чества кодеина.

Печень служит главным органом, осуществляющим метаболизм морфина [106]. Печеночная недостаточность почти не отражается на процессах глюкуронизации, и морфин хорошо переносится пациентами вплоть до развития состояния прекомы [107, 108].

Метаболиты морфина выводятся в основном с мочой, с желчью выделяется не более 7-10% продуктов его обмена. Менее 10% морфина выделяется почками в неизмененном виде. Процессы выведения не нарушаются даже у больных с почечной недостаточностью [62, 101, 109], однако активный метаболит (морфин-6-глюкуронид) может кумулироваться при снижении выделительной функции почек. Это вызывает продление действия, седацию и угнетение дыхания [110-114]. Поэтому у больных с почечной недостаточностью для обезболивания следует выбирать не опиоиды, а другие препараты.

Фармакологическое действие. Как указано выше, морфин является про­тотипом опиоидов. Основные его фармакологические свойства уже обсуждены в предыдущих разделах этой главы.

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Морфин вы­пускают в виде гидрохлорида и сульфата. Для энтерального употребления имеются таблетки быстрого и замедленного действия, а также эликсир. Метаболизм принятого энтерально морфина проходит по первому из указанных выше путей, в общую циркуляцию попадает около 30% при­нятой дозы препарата. Несмотря на это, повторное назначение препаратов медленного действия обеспечивает хорошее обезболивание при выражен­ных и тяжелых болях хронического характера. Препараты быстрого дей­ствия используются для устранения внезапно возникающих болей и обеспе­чивают дополнительную аналгезию [115]. Морфин можно назначать ректально в свечах, а также в виде инъекций.

Кодеин

Кодеин это натуральный алкалоид группы морфина. Он образуется при субституции метиловой группы в С₃ молекулы морфина (рис. 8-13). В результате подобного замещения снижается метаболизм этого препарата в печени (метаболизм первого прохождения), что усиливает эффект дейст­вия кодеина.

Фармакокинетика. После всасывания кодеин подвергается метаболизму в печени (преимущественно деметилирование с образованием норкодеина) и затем выделяется почками. В отличие от морфина он выводится преиму­щественно в неактивной форме. Около 10% введенной дозы кодеина после деметилирования трансформируется в морфин. Именно данная фракция объясняет обезболивающее действие кодеина, поскольку сам он обладает очень слабым аффинитетом к опиоидным рецепторам [73, 116].

Рис. 8-13. Кодеин синтезируется путем подстановки метильной группы к С₃ в молекуле морфина. Кодеин относится к алкалоидам, встречающимся в природе. Он значительно активнее при энтеральном приеме, так как в незначительной степени подвержен метаболизму при первичном прохождении.

Фармакологическое действие. Кодеин обладает слабым или умеренным обезболивающим действием, его не следует применять при выраженных болях. Точно так же ограничена его способность вызывать седативный эффект, тошноту, рвоту и угнетать дыхание. Кодеин выпускают и для инъекций, но внутривенное введение препарата не рекомендовано, поскольку его способность стимулировать высвобождение гистамина выражена даже сильнее, чем у морфина. Вероятность развития наркотической зависимости при приеме кодеина очень невелика (см. табл. 8-11).

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Энтеральный прием кодеина в дозе 15 мг оказывает выраженное противокашлевое действие. При повышении дозы до 60 мг этот эффект усиливается [117]. Кодеин обычно включают в состав комплексных препаратов, используя его противокашлевое действие, а также часто комбинируют с неопиоидными анальгетиками для снятия легких или умеренных болей [118]. Макси­мальный обезболивающий эффект отмечают при дозе 60 мг, эквивалентной 650 мг ацетилсалициловой кислоты (аспирин). При внутримышечном вве­дении 130 мг кодеина эквивалентны 10 мг морфина.

Полусинтетические опиоиды

Эта группа опиоидов объединяет препараты, получаемые синтетическим путем при простой химической модификации молекулы морфина (см. рис. 8-2). В природных условиях данные препараты не встречаются.

Диацетилморфин (героин, диаморфин)

Диацетилморфин (рис. 8-14) это представитель препаратов, не связывающихся с опиоидными рецепторами и не оказывающих аналгезирующего действия. Он подвержен быстрому гидролизу с образованием 6-моно-ацетилморфина и морфина. Фармакологический профиль диацетилморфина очень похож на профиль морфина и не имеет преимуществ перед ним при внутримышечном или энтеральном введении [119, 120]. До сих пор не установлено, есть ли у диацетилморфина какие-либо преимущества перед морфином при внутривенном, эпидуральном или субарахноидальном при менении. Диацетилморфин запрещен к производству и применению в США из-за его способности быстро вызывать наркотическую зависимость.

Рис. 8-14. Диацетилморфин относится к продуктам, быстро гидролизирующимся в плазме с образованием моноацетилморфина (обладающего болеутоляющим действием) и морфина.

Гидроморфон (дилаудид)

Гидроморфон (см. рис. 8-2) при парентеральном введении действует примерно в 7-8 раз сильнее морфина. Клинико-морфологический его профиль такой же, как у морфина [121, 122]. Есть не внушающие большого доверия сообщения о меньшей частоте побочных реакций (тошнота, рвота, угнетение дыхания, ретенция мочи и запоры), однако подтверждений подобных сведений мало [121].

Фармакокинетика. Несмотря на многолетнее применение гидроморфона в клинике, фармакокинетика этого препарата изучена недостаточно [123]. Недавно было установлено, что скорость распределения препарата в тканях такая же, как и у морфина. Около 90% препарата исчезают из плазмы крови уже через 10 мин после его введения. Выделение гидроморфона, как и морфина, зависит от его быстрого потребления тканями с последующим медленным выходом обратно в кровь [124].

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Гидроморфон в отличие от морфина, кодеина и меперидина не подвергается метаболизму с образованием норгидроморфона [116]. Эта особенность делает при­менение гидроморфона особенно целесообразным у пациентов с почечной недостаточностью. В остальных отношениях фармакологический профиль гидроморфона почти не отличается от такового морфина, что не позволяет говорить о его преимуществах.

Гидроморфон выпускают в таблетках, содержащих от 1 до 4 мг препарата. Растворы для инъекций содержат его в дозах 1, 2 и 4 мг/мл. Внутримышечное введение 1,5 мг гидроморфона оказывает действие, эквивалентное 10 мг морфина. Аналгезирующий эффект продолжается 3-5 ч. Обезболивающее действие препарата при энтеральном приеме в 5 раз слабее, чем при внутримышечном введении. Имеются свечи с гидроморфоном для ректального введения [125, 126].

Оксиморфон (нуморфан)

Оксиморфон синтезируют путем присоединения гидроксильной группы к С₁₄ в молекуле гидроморфона (см. рис. 8-2). При парентеральном введении оксиморфон примерно в 10 раз активнее морфина [127, 128]. Соотношение активности оксиморфона при энтеральном и парентеральном назначении составляет 1:6 [128]. Клинико-фармакологический профиль в остальных отношениях такой же, как у морфина. Отмечается быстрое развитие наркотической зависимости (такое же, как у героина) и слабое высвобождение гистамина (см. табл. 8-11) [129, 130]. Отдельные сообщения о большой частоте побочных реакций (тошнота и рвота) большинством исследователей подтверждены не были.

Важное значение имеет структурное сходство между оксиморфоном и налоксоном (рис. 8-15). Налоксон (опиоидный антагонист) представляет собой N-аллил-(—СН₂—СН=СН₂)-замещенный аналог оксиморфона. Структурное сходство этих двух опиоидов используют для изучения взаимоотношений между структурой и активностью, для уточнения взаимодействия агонистов, антагонистов и рецепторов, а также для синтеза новых агонистов [131 134].

Рис. 8-15. Налоксон (антагонист опиоидов) является N-аллил-(—СН₂—СН=СН₂)-замещенным аналогом оксиморфона, мощного μ-агониста.

Фармакокинетика. Фармакокинетика оксиморфона изучена недостаточ­но Менее 10% введенной дозы препарата выводится мочой в неизмененном виде [135].

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Проводились обширные исследования по использованию оксиморфона для подкожной и внутривенной АКП [136-139]. Высокая активность препарата, кратко­временность его действия и возможность энтерального приема сделала перспективными исследования по трансдермальному введению оксимор­фона [140]. Обычная доза при чрескожном и внутримышечном введении оксиморфона равна 1-1,5 мг каждые 4-6 ч. При внутривенной инфузии начальная доза составляет 1,5 мг.

Выпускают оксиморфон в ампулах, содержащих 1 или 1,5 мг/мл вещества. Имеются также ректальные свечи, активность препарата в которых в 10 раз меньше, чем активность той же дозы при внутримышечном введении [141].

Гидрокодон (гикодан, лортаб, викодин, туссионекс)

Клинико-фармакологический профиль гидрокодона такой же, как у кодеина. Он хорошо всасывается при энтеральном приеме (около 50%) и оказывает выраженное противокашлевое действие (см. табл. 8-10). Гидрокодон используют только энтерально обычно в комбинации с другими неопиоидными анальгетиками для получения обезболивающего эффекта.

Фармакокинетика. Гидрокодон подвергается 0-демегилированию, N-деалкализации и 6-кеторедукции [142]. Полагают, что при метаболизме в печени он может образовать гидроморфон. Последнее обстоятельство способно объяснить два описанных в литературе случая смерти после приема гидрокодона в качестве противокашлевого средства [143].

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Гидрокодон обычно выпускают в комбинации с ацетаминофеном или с ацетилсалициловой кислотой. Подобное сочетание обеспечивает синергизм действия, уровень обезболивания соответствует действию удвоенной дозы каждого из этих препаратов. Побочные же эффекты при этом ослабевают [144].

Оксикодон (перкоцет, перкодон, роксицет, роксикодон, тилокс)

Фармакологический профиль оксикодона такой же, как у морфина. Подобно кодеину и гидрокодону, оксикодон хорошо всасывается после приема внутрь, оказывая обезболивающее действие в течение не менее получаса. Оксикодон выпускают обычно в комбинации с другими анальгетиками неопиоидного ряда. Оксикодон не используют как противокашлевое средство. Кроме того, препарат обладает значительным потенциалом в отношении наркотической зависимости [145].

Фармакокинетика. Фармакокинетика оксикодона, как и большинства других полусинтетических опиоидов, изучена недостаточно. Продуктом его метаболизма является нороксикодон [146, 147].

Использование в клинике и фармацевтические препараты. В США окси­кодон назначают только энтерально. При этом его действие в 4 раза слабее, чем у гидрокодона. Препараты для парентерального применения в США не используют. Продолжается изучение средств для трансдермального вве­дения [148].