Фармакология Действие на центральную нервную систему

Опиоиды способны как подавлять, так и возбуждать центральную нервную систему. Подавление ЦНС клинически проявляется аналгезией, изменением характера дыхания, снижением уровня сознания и соответствующими сдвигами на электроэнцефалограмме. Стимулирующий или возбуждающий эффект выражается миозом, тошнотой и рвотой.

Аналгезия

Все экзогенные опиоиды оказывают обезболивающее действие, влияя на специфические рецепторы точно таким же образом, как это делают эндогенные опиоидные нейротрансмиттеры. Невральные проводящие пути и рецепторные механизмы развития аналгезии подробно описаны в гл. 2 и в предыдущем разделе данной главы.

Концепция дозирования для равной аналгезии

Интенсивность аналгезии или действенность отдельных опиоидов определяется, как было показано выше, следующими факторами:

1. доступом к рецепторам и

2. аффинитетом связывания («подгонка» к рецептору).

Доступ к рецептору для μ-агонистов зависит от следующих физико-хими­ческих и общих фармакологических характеристик:

1. липофильность;

2. величина рКа;

3. степень ионизации;

4. доля несвязанного препарата;

5. явный объем распределения;

6. клиренс;

7. пути введения препарата.

Таким образом, различия в клиническом действии отдельных опиоидов на самом деле отражают особенности физико-химических и фармакокинетических характеристик разных препаратов, а не различия их фармакодинамики. Эта концепция крайне важная для правильного клинического исполь­зования опиоидов. Так, все опиоиды способны обеспечить одинаковый обезболивающий эффект, быть одинаково действенными при соответству­ющей коррекции их дозировки с учетом путей введения и физико-химиче­ских и фармакологических характеристик (рис. 8-7, табл. 8-8). Эта концеп­ция известна как концепция равнообезболиваюгцего дозирования [52, 53].

Схему равнообезболивающего дозирования, изображенную на рис. 8-7 и в табл. 8-8, следует использовать лишь в качестве ориентира. При создании подобных конверсионных таблиц приходится сталкиваться со множеством методологических проблем. Поэтому практический врач не должен быть догматиком при интерпретации приведенных в ней данных.

Рис. 8-7. Пути назначения препаратов в концепции равнообезболивающей конверсии.

Приведенное конверсионное соотношение является приблизительным, поэтому практикующий врач не должен быть догматиком в интерпретации полученных результатов.

Таблица 8-8. Аналгезические эквиваленты опиоидов

Опиоиды	Пути введения	Эквианалгезические дозы2
Морфин	Парентерально 3 Энтерально	10 мг 30 мг
Кодеин	Парентерально 3 Энтерально	130 мг 200 мг
Оксикодон	Парентерально 3 Энтерально	15 мг 30 мг
Леворфанол	Парентерально 3 Энтерально	2 мг 4 мг
Гидроморфон	Парентерально 3 Энтерально	1,5 мг 7,5 мг
Меперидин	Парентерально 3 Энтерально	75 мг 300 мг
Метадон	Парентерально 3 Энтерально	10 мг 20 мг
Фентанил	Парентерально 3 Энтерально	100 мкг Не выпускается

¹Каждый препарат вводили в однократной дозе внутримышечно, а его действие сравнивали с действием морфина для определения относительной силы.

²Конверсию доз различных опиоидов проводили без учета воз­можной перекрестной переносимости (неполной устойчивости).

³Соотношение действенности морфина при энтеральном его вве­дении к парентеральному в однократной дозировке по поводу острых или послеоперационных болей равно 1 :6. Это соотношение может снизиться до 1:3 или 1:2 при повторных введениях препарата (хрони­ческие боли). (По Foley, с разрешения [52].)

Замысел исследования. Схема равнообезболивающего дозирования тра­диционно основана на однократном внутримышечном введении опиоида. При этом сравнивают полученный эффект с действием морфина и вы­числяют соотношение действенности препаратов [52]. Однако разные режимы введения препаратов обусловливают существенные вариации в величинах создающихся пиков концентрации препаратов и во времени их наступления. (Полное обсуждение ситуаций, встречающихся при расса­сывании препаратов из мышечных депо, приведено в гл. 10.) Более прак­тичным является сравнение действенности препаратов при их внутривенном введении.

В клинической практике продолжительную аналгезию редко удается обеспечить однократным введением опиоидов. Более реальным конверсионным ориентиром могла бы стать методика с использованием много­кратных дозировок. С этой целью проводятся исследования по внутривенной аналгезии, контролируемой самим пациентом (ВВ-АКП). Исполь­зование ВВ-АКП устраняет стремление экспериментировать, так как предоставляет пациенту самому определять, когда и сколько опиоидов он должен получить. ВВ-АКП также позволяет определить среднее потребле­ние анальгетиков, несмотря на значительные различия в необходимости обезболивания [55-59].

Неполная перекрестная устойчивость. Развитие устойчивости к обезболи­вающему действию одного из опиоидов служит основанием для замены препарата. Более выраженный аналгезирующий эффект нового препарата в этих условиях объясняется неполным характером перекрестной устой­чивости [60, 61]. Новый опиоид рекомендуют назначать в начальной дозе, равной половине равнообезболивающей. Подобная доза устанавливается эмпирически. Предполагается, что относительная эффективность опиоидов может нарастать при их повторном введении [53]. Необходимо отметить, что в табл. 8-8 не была учтена неполная перекрестная устойчивость.

Соотношение активности при оральном и парентеральном назначении. Биологическое использование морфина при его энтеральном введении варьирует от 15 до 64%, в среднем составляя 38% [62]. Большинство авторов полагают, что при парентеральном введении биологическое дей­ствие оказывают все 100% введенной дозы препарата. Поэтому при переходе с энтерального на парентеральный путь введения морфина важно правильно учесть особенности первоначального метаболизма этого пре­парата [63].

В случаях острой боли и при однократном применении отношение активности при оральном назначении морфина к его активности при парентеральном введении равно 1:6 [64]. При хронических болях и повторных назначениях морфина это отношение становится 1:2 или 1:3 [62, 65, 66]. Приведенные данные были получены эмпирически и адаптированы в отношении других опиоидов.

Эквивалентность активности при разных путях парентерального введения. Многие конверсионные схемы одинакового обезболивания основаны на предположении, что при подкожном (ПК), внутримышечном (ВМ) и внутривенном (ВВ) введении опиоиды действуют одинаково. Подобное предположение заранее допускает одинаковую биологическую активность независимо от пути введения препарата. Между тем установлены от­дельные факты, позволившие многим авторам поставить под сомнение данное допущение.

В исследованиях Urquhart и сотр. [67] установлено, что при подкожном введении гидроморфона (ПК-АКП) для аналгезии требовалось значительно большее количество препарата, чем при внутривенном его введении (ВВ-АКП). Это наблюдение подтверждает неодинаковую биологическую активность препарата при разных путях его введения. По мнению автора, соотношение активности гидроморфона при ПК и ВВ введении варьирует от 1 : 1,5 до 1:2.

Дыхание

Все μ-агонисты и частичный агонист бупренорфин угнетают реакцию дыхательного центра в стволе мозга на повышенную концентрацию дву­окиси углерода в крови (РСО₂). Степень этого угнетения пропорциональна дозе опиоида. Препараты со свойствами агонист-антагонистов не вы­зывают столь выраженного угнетающего действия, зависящего от дозы, а оказывают лишь ограниченное влияние (так называемый потолочный эффект) [32]. Опиоиды со свойствами агонистов подавляют дыхательные центры также в области моста и продолговатого мозга, где регулируется ритм дыхания. Это проявляется удлинением пауз между вдохами, за­медленным вдохом и появлением периодического дыхания [68, 69].

Снижение возбудимости дыхательных центров к СО₂, вызванное μ-агонистами, сопровождается увеличением показателя РСО₂ и смещением кривой реакции вправо (рис. 8-8). Под влиянием эквивалентных доз μ-агонисты вызывают одинаковые по степени нарушения дыхания и соответствующее смещение кривой реакции на СО₂ [70-72]. Агонист-антагонисты также смещают кривую реакции на СО₂ вправо, но при нарастающих дозах эта кривая приобретает закругленность («форма колокола»).

Рис. 8-8. Кривые реакции дыхания (СО₂), полученные до и через 1 ч после внутримышечного введения 10 мг морфина.

Эквивалентные обезболивающие дозы опиоидов вызывают сопоставимые изменения реак­тивности дыхательных центров и одинаковое смещение кривой реакции на СО₂ вправо.

Угнетение дыхания, вызванное опиоидами, в клинике выражается снижанием числа дыхательных движений и часто сопровождается увеличением дыхательного объема. Однако подобная компенсация оказывается явно недостаточной, что подтверждается ростом РСО₂. После введения те­рапевтических доз препарата минутный объем дыхания может оставаться сниженным в течение 4-5 ч. Высокие дозы μ-агонистов или частичных агонистов вызывают апноэ. Особенно значительное угнетение дыхания под влиянием опиоидов отмечают у пожилых пациентов во время сна. В то же время боль в послеоперационном периоде противодействует угнетению дыхания опиоидами [71].

Снижение уровня сознания

Опиоиды относятся к препаратам, изменяющим душевное состояние. Больные, которые должны были бы испытывать боли, испытывают ощущение тепла, говорят о своем хорошем самочувствии, у них появляются сонливость и эйфория. Нарушения душевного состояния и восприятия окружающего, вероятно, опосредованы лимбической системой [73].

Таблица 8-9.