Проникновение к рецепторам

Клиническая фармакокинетика позволяет сопоставить концентрацию опиоидов в крови или в плазме с их общим действием (аналгезия, угнетение дыхания). Концентрация опиоидов в крови четко коррелирует с изме­нениями на электроэнцефалограмме [42]. Остается неясным соотношение этих изменений со степенью наступающей аналгезии. Поскольку концент­рация опиоидов на рецепторах находится в равновесии с их уровнем в крови или в плазме, то любое изменение фармакокинетики этих препаратов отразится на их фармакологическом действии (см. рис. 8-6). Фармако­кинетические свойства отдельных опиоидов определяют их концентрацию в крови или плазме, а также сроки их действия.

Влияние физико-химических свойств препаратов на их действие

Физико-химические свойства, растворимость в липидах и величина рКа (см. табл. 8-7) являются первостепенными факторами, определяющими поступление опиоида к рецепторам [41, 43, 44]. Все опиоиды-агонисты являются щелочными аминами и умеренно липофильны (кроме морфина). Естественная липофильность опиоидов характеризуется коэффициентом распределения. Этот коэффициент отражает распределение, или «разделение» препарата между водной и липидной фазами после тщательного перемешивания в условиях эксперимента. Растворимость в липидах и рКа функционально взаимозависимы, так как они отражают ионизированную форму опиоидного препарата, способную диффундировать через мембраны и связываться с рецептором. Величины рКа (определяются как отри­цательный логарифм константы кислотной диссоциации основания или конъюгированной кислоты) функционально равны рН при условии ионизации 50% всех молекул. Таким образом, рКа опиоидов определяет фракцию катионов (гидрофильная) отдельно от щелочной, или неионизированной (липофильная) фракции при данных величинах рН. Следо­вательно, разные величины рКа у отдельных опиоидов влияют на степень их ионизации и, несомненно, на растворимость в липидах при физиоло­гических значениях рН (см. табл. 8-7) [41, 44].

Точно так же колебания в связывании с протеинами плазмы и с эритроцитами зависят от величин липофильности и рКа. По мере на­растания ионизации увеличивается и связывание с протеинами плазмы (имеется в виду гидрофобное связывание). При повышении ионизации облегчается диффузия опиоидов в эритроциты, но все же их содержание в клетках крови всегда бывает ниже, чем в плазме [41].

Таким образом, клиническое действие опиоидов коррелирует со способностью жирорастворимой, ионизированной фракции этих препаратов диффундировать через мембраны, проникая в биофазу, содержащую опиоидные рецепторы. Приведенное положение объясняет различия в действенности морфина и фентанила или суфентанила. В места расположения рецепторов попадает значительно большая часть от введенной дозы фен­танила или суфентанила, чем это имеет место у морфина. Если же провести соответствующую коррекцию, то клиническое действие этих препаратов окажется одинаковым [8, 45, 46]. Следовательно, все опиоиды вне за­висимости от путей их введения способны оказывать одинаковое обезболи­вающее действие при условии соответствующей коррекции их дозировки (см. ниже).

Влияние фармакокинетических свойств на действенность препаратов

Количество опиоидов, действительно достигающих рецепторов, зависит не только от величины жирорастворимой ионизированной фракции пре­парата, но и от его концентрации в крови после распределения препарата в других тканях. Поэтому важное значение в оценке эффективности дей­ствия жирорастворимых опиоидов приобретает истинный объем их распре­деления. (Последний характеризуется коэффициентом распределения ткани : кровь.) Вероятный объем распределения можно представить как простран­ство, в котором рассредоточена введенная доза опиоида, создавая при этом имеющийся уровень препарата в крови. Таким образом, чем больше объем распределения введенной дозы препарата, тем меньше его концентрация в крови. Например, быстрое наступление и краткая продолжительность действия алфентанила по сравнению с фентанилом можно объяснить небольшим объемом его распределения (т. е. меньшим его поглощением тканями) [42].

Биофаза и рецепторная кинетика

Физико-химические свойства опиоидов оказывают парадоксальное влияние на их центральное действие. Как уже было показано, липофильность и избыток несвязанной ионизированной фракции опиоидов облегчает их проникновение через гематоэнцефалический барьер и про­хождение в биофазу. Однако подобные свойства одновременно замедляют рецепторную кинетику липофильных опиоидов. Не все связи между опиоидами и рецепторами возникают и разрываются с одинаковой ско­ростью. Эти процессы определяются ассоциационно-диссоциационной константой, различающейся у отдельных опиоидов и рецепторов. Сроки наступления равновесия также неодинаковые у разных опиоидов и ре­цепторов [8, 47]. Это можно объяснить тем, что конъюгированная кислота опиоида должна преодолевать гидрофильный барьер, прежде чем она займет свое место на аниоидном участке рецептора [34]. Следовательно, липофильный опиоид, точнее его ионизированная фракция, при проник­новении через гидрофильный гематоэнцефалический барьер столкнется со значительными препятствиями, и прохождение ее замедлится. Последний момент может оказать определяющее влияние при решении вопроса о прямой доставке опиоидов к их рецепторам (эпидуральное или субарахноидальное их введение) [48].

Различия рецепторной кинетики в отношении частичных агонистов μ-репепторов (бупренорфин) и для агонист-антагонистов опиоидов не определяются степенью их липофильности или ионизации. Динамика обезболивания в случае применения этих опиоидов зависит прежде всего от кинетики их диссоциации с рецепторами (т. е. от аффинитета связыва­ния отдельных опиоидов) [41, 44]. Сам аффинитет связывания можно определить с помощью конкурирующего замещающего анализа [8, 9, 49].

Следствием подобной рецепторной кинетики может стать то, что фармакокинетический профиль и концентрация в крови не позволят устанавливать оптимальные дозировки частичных агонистов и агонист-антагонистов [50, 51]. Однако различия для μ-агонистов невелики, поэтому соотношение время-эффект у них определяется общими принципами фармакокинетики опиоидов в организме. Фармакокинетический статус μ-агонистов можно характеризовать по соответствующему им объему распределения и по клиренсу (см. табл. 8-7), независимо от частной фармакокинетической модели [51].