Связывание рецепторов и их реакция: истинная активность

Интенсивность биологических реакций (аналгезия, седация), развивающихся под действием опиоидов, может быть использована для определения их истинной активности. Опиоиды типа морфина, максимальное биологическое действие которых обусловлено связыванием рецепторов (в данном случае мю₁- и мю₂-рецепторов), называют агонистами. Препараты типа налоксона совсем не обладают или имеют очень слабую истинную активность, но они противодействуют агонистам, предотвращая их доступ к рецепторам. Подобные препараты называют антагонистами (рис. 8-5) Г301.

Рис. 8-5. Концепция истинной активности.

Полные агонисты вызывают максимальную биологическую реакцию (например, аналгезия, угнетение дыхания). Частичные агонисты вызывают менее выраженные реакции даже при назначении в высоких дозах. Антагонисты устраняют биологические реакции на агонисты. Поэтому эффект от назначения последних представлен здесь равным нулю.

Другие опиоиды даже при назначении в высоких дозах вызывают ограниченные реакции частичного рецепторного типа (например, действие бупронорфина на μ-рецепторы). Подобные препараты называют частичными агонистами. Препараты последней группы обладают вполне определенными отличительными особенностями:

1) наклон кривой соотношения между дозой препарата и наступившей реакцией не столь крутой, как у полных антагонистов (см. рис. 8-5);

2) кривая, характеризующая реакции на разные дозы препарата, имеет более низкий подъем (субмаксимальная реакция по сравнению с максимальной реакцией на действие полных агонистов);

3) совместное введение частичных и пол­ных агонистов снижает (антагонизирует) эффект действия полных агони­стов.

Выше рассмотрено действие препарата на один из рецепторов. Однако опиоиды неодинаково влияют на разные рецепторы, действуя одновре­менно как агонисты в отношении одного рецептора и как антагонисты - в отношении других. Подобные препараты называют агонист-антагонистами, или смешанными агонист-антагонистами [31, 32]. Напри­мер, морфин действует как полный агонист на μ-рецепторы. Налоксон является антагонистом в отношении μ- и капа-рецепторов, но обладает и большим связывающим аффинитетом к μ-рецепторам. Он не обладает свойствами агониста. Пентазоцин одновременно проявляет слабую антаго­нистическую активность в отношении μ-рецепторов и является сильным антагонистом в отношении капа- и сигма-рецепторов. Налбуфин благодаря анта­гонизму к μ-рецепторам устраняет нарушения дыхания, вызванные опиоидами, но обеспечивает аналгезию как частичный агонист в отношении капа-рецепторов [33]. Таким образом, набуфин и пентозоцин являются яркими образцами агонист-антагонистичных опиоидов. Влияние опиоидов на раз­ные подтипы рецепторов приведено в табл. 8-5.

Молекулярные механизмы, определяющие биологические реакции

Зона опиоидного рецептора имеет отрицательный заряд, поэтому для плотного связывания с ним соответствующие вещества должны быть ионизированы [34]. Связывание опиоидов с их рецепторами сопровож­дается активированием аденилатциклазы [35]. Кроме того, подобное свя­зывание ослабляет транспорт кальция и пресинаптические воздействия с высвобождением других нейротрансмиттеров [36, 37]. Вызванное опиоидами угнетение высвобождения ацетилхолина на окончаниях нервов может играть важную роль в развитии аналгезии.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакологический эффект экзогенных опиоидов достигается только после их контакта с соответствующими рецепторами (табл. 8-6). Прямой путь возможен при введении препаратов в нервные структуры и в зоны расположения рецепторов. Непрямой путь подразумевает попадание препаратов сначала в кровь и последующее их поступление в зону рецепторов.

Таблица 8-5. Собственная активность опиоидов в отношении рецепторов разных типов

Опиоиды	Типы рецепторов
	Мю	Капа	Сигма	Дельта
«Классические» агонисты
Морфин Меперидин Гидроморфон Оксиморфон Леворфанол Фентанил	Агонист » » » » »	— — — — — —	— — — — — —	— — — — — —
Суфентанил Алфентанил Метадон	» » »	— — —	— — —	— — —
Агонист-антагонисты
Бупренорфин	Частичный агонист	—	—	—
Буторфанол	Антагонист	Агонист	Агонист	»
Налбуфин	»	Частичный агонист	»	»
Пентазоцин	»	Агонист »
Дезоцин	Частичный агонист	–	Агонист	–
Антагонисты
Налоксон	Антагонист	Антагонист	Антагонист	Антагонист

Таблица 8-6.