Опиоидные рецепторы

Экзогенные опиоиды вызывают аналгезию, воздействуя на специфические рецепторы в ЦНС подобно эндогенным опиоидным пептидам [7]. Рецепторы представляют собой группы молекул, способных избирательно взаимодействовать с различными анальгетиками. Рецепторы выполняют две функции: осуществляют химическую регуляцию и биологическое дей­ствие. Эти функции обеспечиваются разными участками рецепторного комплекса. Распознавание этих участков подразумевает высокую специ­фичность. Так, обезболивающее действие оказывают только L-изомеры [6]. Опиоиды фиксируются на этих «распознающих» участках с разной степенью прочности, которую обозначают как связывающий аффинитет (табл. 8-3) [8]. Использование биологических систем оценки позволит охарактеризовать степень выраженности этого аффинитета, который четко коррелирует с анальгетическим действием опиоида [9].

Таблица 8-3. Аффинитет связывания рецепторов опиоидами (в порядке убывания аффинитета)

	Аффинитет связывания1	Специфичность связывания2
Суфентанил	0,1	92
Фентанил	1,6	25
Морфин	5,7	60
Алфентанил	19	–
Меперидин	193	–

¹ Аффинитет связывания измеряют по равновесию константы ингибиции (К_L) для [³Н] суфентанила (НМ). Чем ниже К,, тем выше аффинитет для μ-рецепторов.

² Специфичность связывания характеризуется процентом назна­ченного опиоида, связавшегося с рецептором (специфическое связы­вание) в противоположность неспецифическому связыванию с жировой тканью.

Продолжительный контакт рецепторов с высокими концентрациями опиоидов повышает их устойчивость и приводит к прогрессирующему ослаблению действия опиоидов. Поэтому при длительном употреблении этих препаратов приходится постепенно увеличивать дозы для того, чтобы достигнуть того же обезболивающего эффекта. Данный феномен харак­терен для всех соединений группы опиоидов. При возникновении устой­чивости к одному из препаратов этого класса одновременно возникает перекрестная устойчивость и к остальным опиоидам.

Различают несколько типов опиоидных рецепторов (табл. 8-4). Рецепторы каждого из этих типов обладают определенным спектром действия [10-15].

Большинство опиоидов естественного происхождения, полусинтетические и синтетические опиоиды связываются с «преимущественно морфинными» рецепторами μ-рецепторы). Прототипом эндогенного связы­вания служит β-эндорфин, а экзогенного морфин. С помощью метода гистоавторадиографии было показано, что μ-рецепторы локализуются именно в тех участках мозга, которые непосредственно участвуют в аналгезии, вызываемой опиоидами, в периакведуктальном сером веществе, в большом ядре шва и в среднем таламусе [16-18]. Другие опиоидные рецепторы, опосредующие аналгезию (дельта- и капа-рецепторы), локализуются соматотропно в спинном мозге (хотя там также обнаруживаются и μ-рецепторы). Таким образом, активация μ-рецепторов обеспечивает аналгезию главным образом на супраспинальном уровне.

Различают два подтипа μ-рецепторов. Активация мю₁-рецепторов соответствующими агонистами вызывает аналгезию. Активация же мю₂-рецеп­торов приводит к угнетению дыхания, нарушениям сердечно-сосудистой системы типа брадикардии и к подавлению моторики кишечника. К сожалению, пока нет препаратов, активирующих избирательно только мю₁-рецепторы, не влияя одновременно на мю₂-рецепторы. Подобным же образом налоксон является антагонистом как мю₁-, так и мю₂-рецепторов. Однако его производные (налоксононазин и налоксозон) являются из­бирательными антагонистами мю₁-рецепторов [22, 23]. Рецепторная спе­цифичность в отношении производных налоксона позволяет надеяться, что будут синтезированы столь же специфичные агонисты мю₁-рецепторов.

Таблица 8-4.