Нспвп и преодоление боли в послеоперационном периоде

Парентеральное применение опиоидов с целью послеоперационной аналгезии часто сопровождается неблагоприятными побочными реакциями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной системы. Поэтому в настоящее время все большее внимание привлекают НСПВП как альтернативные опиоидам или дополнительные анальгетики. До появления кеторолак-трометамина использование НСПВП было огра­ничено отсутствием достаточно мощного препарата, вводимого парен­терально. Большинство предшествующих исследований по парентераль­ному введению НСПВП с целью послеоперационной аналгезии были выполнены в Великобритании и опубликованы в Европе [34-42].

Ректальные свечи с индометацином оказались хорошим дополнительным анальгетиком после операций на брюшной полости. Их назначают одновременно с морфином и в более высоких дозах, чем рекомендовано при энтеральном приеме для подавления воспалительных реакций. Свечи мож­но назначать в послеоперационном периоде, не проводя предварительной проверки перед операцией. Однако на фоне применения свечей с индо­метацином чаще наблюдается кровоточивость в послеоперационном пе­риоде [34, 35].

Некоторое время в Европе применяли лизин-ацетилсалицилат, вводимый парентерально. Правда, мнения о его эффективности при устранении тяжелых болей остались весьма противоречивыми [36-40].

Диклофенак, вводимый внутримышечно, единогласно был признан эффективным анальгетиком, особенно при назначении в сочетании с морфином [41, 42]. В отличие от индометацина этот препарат не усиливал кровоточивости (по крайней мере после операций простатэктомии) [43]. К сожалению, парентеральное введение диклофенака изучено недостаточно для того, чтобы рекомендовать его широкое применение.

Кеторолак-трометамин (торадол)

Кеторолак-трометамин - это один из препаратов группы пиролуксусной кислоты, обладающих противовоспалительным действием (рис. 7-2). Он недавно принят в США как анальгетик короткого действия, вводимый парентерально [44]. Кеторолак обладает многими положительными свойствами и выступает как средство, заменяющее или дополняющее опиоиды. Препарат пригоден для парентерального введения, вызывает выраженное и быстро наступающее достаточно продолжительное аналгезирующее действие. На месте его инъекции не возникает раздражения. Препарат не обладает недостатками опиоидов и НСПВП, к нему не наступает привыкания и зависимости [45-55].

Аналгезия наступает уже спустя 10 мин после введения кеторолака (так же как и после введения опиоидов). Минимальная концентрация препарата в плазме (С_макс). равная 2,2-3 мкг/мл, наступает спустя 40-60 мин (Т_макс) [56, 57]. Аналгезия длится примерно 6 ч [45-47]. Подобно остальным НСПВП, кеторолак в значительной степени связывается белками плазмы, подвергается метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов, выводимых с мочой [57]. Клиренс препарата заметно снижается у лиц пожилого возраста (65 лет и старше), а также у больных с патологией печени [58, 59].

Кеторолак по своему аналгезирующему действию вполне сопоставим с опиоидами (2 мг внутримышечно введенного кеторолака эквивалентны 1 мг морфина; 1 мг кеторолака эквивалентен 3-5 мг меперидина) [45-49, 60]. Время полувыведения кеторолака составляет 5-6 ч, поэтому повтор­ные введения необходимы каждые 6 ч для поддержания стабильного его уровня в плазме. Нагрузочная доза кеторолака равна 60 мг внутримышеч­но, затем каждые 6 ч инъецируют по 30 мг препарата. Лицам с массой тела менее 60 кг, старше 65 лет или с нарушениями функции почек лечение начинают с дозы 30 мг внутримышечно с последующим введением по 15 мг каждые 6 ч. Больным с циррозом печени корректировать дозировку не требуется [61]. Особенности фармакокинетики препарата у больных с другими поражениями печени не изучены.

Рис. 7-2. Кеторолак-трометамин (торадол) является одним из нестероидных противовоспа­лительных препаратов группы уксусной кислоты. Он первый из НСПВП был предложен для парентерального введения в США.

При сильных болях после операций одного кеторолака может оказаться недостаточно для обеспечения адекватной аналгезии. В таких случаях его используют как дополнительное обезболивающее средство наряду с уменьшенными дозами опиоидов.

Кеторолак в отличие от опиоидов не угнетает функцию дыхания, не снижает моторику желудочно-кишечного тракта, не вызывает психомоторных эффектов и привыкания [48-50, 55]. Однако при его назначении возможны такие же нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, гемокоагуляции и функции почек, как и при других НСПВП.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Пероральный прием кеторолака в дозах до 120 г/сут сопровождался развитием кровоточащей язвы желудка у 0,3% из 6400 больных [44]. В большинстве случаев кровотечения развивались в период от 38-го до 248-го дня после начала лечения этим препаратом. При кратковременном приеме препарата с целью послеоперационной аналгезии частота крово­течений должна быть гораздо меньшей.

Нарушения гемокоагуляции

Кеторолак увеличивает время кровотечения, однако у пациентов с нормальной коагулограммой эти сдвиги бывают незначительными [51]. Кеторолак, подобно другим НСПВП, вытесняет остальные препараты, связывающиеся с белками плазмы (коумадин). Несмотря на увеличение времени кровотечения, назначение кеторолака не сопровождается повышением кровоточивости в послеоперационном периоде [62].

Нефротоксичность

Кеторолак, по-видимому, обладает небольшим нефротоксическим действием, проявляющимся у больных с почечной недостаточностью. Поэтому данный препарат, как и другие НСПВП, следует применять с осторожностью у больных с активацией ренин-ангиотензиновой системы, и особенно велика роль простагландинов в поддержании почечного кровотока.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Кеторолак в настоящее время рассматривается как новый мощный неопиоидный анальгетик, пригодный для преодоления послеоперационной боли. С его появлением можно надеяться на дальнейшие достижения в химии НСПВП и на создание средств, заменяющих или дополняющих опиоиды.

Список литературы

1. Lim RKS, Guzman F, Rodgers DW et al: Site of action of narcotic and non-narcotic analgesics determined by blocking bradykinin-evoked visceral pain. Arch Int Pharmacodyn Ther 152'22 1964

2. Vane JR: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirin-like drugs. Nature New Biol 231:232, 1971

3. Moncada S, Vane JR: Arachidonic acid metabolites and the interactions between platelets and blood-vessel walls. N Engi J Med 300:1142, 1979

4. Trang LE: Prostaglandins and inflammation. Semin Arthritis Rheum 9: 153, 1980

5. Abramson SB, Weissmann G: The mechanisms of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum 32:1, 1989

6. Brooks PM, Dav RO: Nonsteroidal antiinflammatory drugs-differences and similarities. N Engi J Med 324:1716, 1991

7. Simon LS, Mills JA: Nonsteroidal antiinflammatory drugs (Frist of two parts). N Engi J Med 302:1179, 1980

8. Simon LS, Mills JA: Nonsteroidal antiinflammatory drugs (Second of two parts). N Engi J Med 302:1237, 1980

9. Rooks WH II, Maloney PJ, Shott LD et al: The analgesic and anti-inflammatory profile of ketorolac and its tromethamine salt. Drugs Exp Clin Res 11:479, 1985

10. Rooks WH II. Tomolonis AJ, Maloney PJ et al: The analgesic and anti-inflammatory profile of (±)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H pyrrolo [1,2a] pyrrole-1-carboxylic acid (RS-37619). Agents Actions 12:684, 1982

11. Champion GD: Therapeutic usage of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Med J Aust 149:203, 1988

12. Kilander A, Dotevall G: Endoscopic evaluation of the comparative effects of acetylsalicylic acid and choline magnesium trisalicylate on human gastric and duodenal mucosa. Br J Rheumatol 22:36, 1983

13. Cohen A. Garher HE: Comparison of choline magnesium trisalicylate and acetylsalicylic acid in relation to fecal blood loss. Curr Ther Res 28: 187, 1978

14. Huskisson EC: Antiinflammatory drugs. Semin Arthritis Rheum 7:1, 1977

15. Abramson S, Korchak H. Ludewiq R et al: Modes of action of aspirin-like drugs. Proc Nat] Acad Sci USA 82:7227, 1985

16. Clive DM, Stoff JS: Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engi J Med. 310:563, 1984

17. Patrono С, Dunn MJ: The clinical significance of inhibition of renal prostaglandin synthesis. Kidney Int 32:1, 1987

18. O'Brien WM, Bauby GF: Rare adverse reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. (1). J Rheumatol 12:'13, 1985

19. O'Brien WM, Bagby GF: Rare adverse reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. (2). J Rheumatol 12:347, 1985

20. O'Brien WM. Bagby GF: Rare adverse reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. (3). J Rheumatol 12:562, 1985

21. O'Brien WM, Bagby GF: Rare adverse reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. (4). J Rheumatol 12:785, 1985

22. Semble EL, Wu WC: Antiinflammatory drugs and gastric mucosal damage, Sem Arthritis Rheum 16:271, 1987

23. Roth SH. Bennett RE: Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: recognition and response. Arch Intern Med 147:2093, 1987

24. Hawkev CJ: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and peptic ulcers. Br Med J 300:278, 1990

25. Soil АН: Pathogenesis of peptic ulcer and implications for therapy. N Engi J Med 322:909, 1990

26. Longman MJS: Treating ulcers in patients receiving anti-arthritic drugs (editorial). Q J Med 73:1089, 1989

27. Walan A, Bader JP. Classen M et a!: Effect of omeprazole and ranitidine on ulcer healing and relapse rates in patients with benign gastric ulcer. N Engi J Med 320:69, 1989

28. Roth S, Agrawal N, Malwwald M et ul: Misoprostol heals gastroduodenal injury in patients with rheumatoid arthritis receiving aspirin. Arch Intern Med 149:775, 1989

29. Graham DY, Agrawal N, Roth SH: Prevention of NSAID-induced gastric ulcer with misoprostol:

multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet ii: 1277, 1988

30. Agrawal NM, Roth S, Graham DY et al: Misoprostol compared with sucralfate in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric ulcer. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 115:195, 1991

31. Carson JL, Strom BL, Soper К A et ah The association of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with upper gastrointestinal tract bleeding. Arch Intern Med 147:85, 1987

32. Burch JW, Stanford N, Majerus PW: Inhibition of platelet prostaglandin synthetase by oral aspirin. J Clin Invest 61:3i4, 1978

33. All M, McDonald JWD: Reversible and irreversible inhibition of platelet cyclooxygenase and serotinin release by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Thromb Res 13:1057, 1978

34. Reasbeck PG, Rice ML. Reasbeek JC: Double-blind controlled trial of indomethacin as an adjunct to narcotic analgesia after major abdominal surgery. Lancet ii: 115, 1982

35. Engel С, Lund В, Kirstensen SS et ah Indomethacin as an analgesic after hysterectomy. Acta Anaesthesiol Scand 33:498. 1989

36. Doutre M, Perissat M, Uiriogoyen M el ah Utilisation de FE.B.49G (acetyl salicylate dc lysine) par voie intraveineuse et intramusculaire en analgesie post-operatoire. Bord Med 12:3081, 1970

37. Nicolas F, Jeanniard Du Dot X: Utilisation des proprietes analgcsiques de Facetylsalicylate de lysine dans la periode post-operatoire. L'Ouest Med 25:1191, 1972

38. Kweekel-de Vries WJ. Spierdijk J, Mattk' H, Hermans JMH: A new soluble acelylsalicylic acid derivantive in the treatment of postoperative pain. Br J Anaesth 46: 133, 1974

39. MeAteer E, Dundee JW: Injcctable aspirin as a postoperative analgesic. Br J Anaesth 53: 1069, 1981

40. Cashman JN, Jones RM, Foster JMG, Adams AP\ Comparison of infusions of morphine and lysine acetyl salicylate for the relief of pain after surgery. Br J Anaesth 57:255, 1985

41. Hodsman NBA, Bums J, Bl\'th A et ah The morphine sparing effects of diclofenac sodium following abdominal surgery. Anaesthesia 42: 1005, 1987

42. Moffat AC, Kenny GNC. Prentice JW: Postoperative ncofam and diclofenac. Evaluation of their morphine-sparing effect after upper abdominal surgery. Anaesthesia 45:302, 1990

43. Brieker SRW, Savage ME. Hanning CD. Peri-operative blood loss and non-stcroidal anti-inflammatory drugs: an investigation using diclofenac in patients undergoing transurethral resection of the prostate. Eur J Anaesthesiol 4:429, 1987

44. Kennv GNC: Kctorolac trometamol - A new non-opioid analgesic (editorial). Br J Anaesth 65:445, 1990

45. Yee JP, Koshiver J E, Allhon C, Brown С R: Comparison of intramuscular kctorolac tromethaminc and morphine sulfate for analgesia of pain after major surgery. Pharmacotherapy 6:253, 1986

46. Gillies GWA, Kennv GNC', Bullingham RES, MeArdle CS: The morphine sparing effect of ketorolac tromcthamine: a study of a new, parenteral non-stcroidal antiinflammatory agent after abdominal surgery. Anaesthesia 42:727, 1987

47. O'Hara DA, Fragcn RJ, Kinzcr M, Pcmbcrton D: Ketorolac tromethamine as compared with morphine sulfate for treatment of postoperative pain. Clin Pharmacol Ther 41:556, 1987

48. Bravo LJC. Mattie H, Spierdijk J el ah The effects on ventilation of kctorolac in comparison with morphine. Eur J Clin Pharmacol 35:491, 1988

49. Ruhin P, Yee JP, Murthv VS. Seavey W'. Ketorolac tromethamine (KT) analgesia: no post­operative respiratory depression and less constipation. Clin Pharmacol Thcr 41 : 182, 1987

50. MaeDonald FC, Gough KJ. Nicoll RA(], Dow RJ: Psychomotor effects of ketorolac in comparison with buprenorphine and diclofenac. Br J Clin Pharmacol 27:453, 1989

51. Spowart К, Greer ТА. MeLaren M et ah Haemostatic effects of ketorolac with and without concomitant heparin in normal volunteers. Thromb Haemost 60:382, 1988

52. Conrad К A, Fagan TC, Maekie MJ, Mayshar PV: Effects of ketorlac tromethamine on hemostasis in volunteers. Clin Pharmacol Ther 43:542, 1988

53. Lanza FL, Karlin DA, Yee J P: A double-blind placebo controlled endoscopic study comparing the mucosal injury seen with an orally and parenterally administered new nonsteroidal analgesic ketorolac tromethaminc at therapeutic and subtherapeutic doses, abstracted. Am J Gastroenterol 82:939, 1987

54. Orme ML: Non steroidal anti-inflammatory drugs and the kidney (editorial). Br Med J 292: 1621, 1986

55. Lopez M, Waterhury LD, Miehel A et ah Lack of addictive potential of ketorolac tromethamine. Pharmacologist 29:136, 1987

56. Jung D, Mroszezak EJ, Bynum L: Pharmacokinetics of ketorolac tromethamine in humans after intravenous, intramuscular and oral administration. Eur J Clin Pharmacol 35:423, 1988

57. Jung D, Mroszezak EJ, Wu A et al: Pharmacokinetics of ketorolac and /7-hydroxyketorolac following oral and intramuscular administration of ketorolac tromethamine. Pharm Res 6:62, 1989

58. Montova-lraheta С, Gary DC, Jallad NS et al: Pharmacokinetics of single dose oral and intramuscular kctorolac tromethamine in elderly vs young healthy subjects, abstracted. J Clin Pharmacol 26:545, 1986

59. Martinez JJ, Garg DC. Pages LJ et al: Single dose pharmacokinetics of ketorolac in healthy young and renal impaired subjects, abstracted. J Clin Pharmacol 27:722, 1987

60. Yee J, Bradley R, Stanski E et al: A comparison of analgesic efficacy of intramuscular ketorolac tromethamine and meperidine in postoperative pain, abstracted. Clin Pharmacol Ther 39:237, 1986

61. Pages LJ. Martinez JJ, Garg DC et al: Pharmacokinetics of kctorolac tromethamine in hepa-tically impaired vs young healthy subjects, abstracted. J Clin Pharmacol 27:724, 1987

62. Power I, Noble DW, Douglas N, Spenee A A: Comparison of IM kclorolac trometamol and morphine sulfate for pain relief after cholecystectomy. Br J Anaeslh 65:448, 1990

8