Обмен липидов

Повышение уровня свободных жирных кислот и глицерола происходит уже через 2 ч после травмы или операции. Усиленное окисление жиров наблюдается в фазе прилива, так как большая часть любой энергетической потребности удовлетворяется за счет метаболизма жиров. Положительная корреляция отмечается между количеством образующихся при этом кало­рий и тяжестью повреждения [66, 71]. Липолиз жировой ткани стимули­руется адреналином и потенцируется кортизолом, гормоном роста и глюкагоном. Как было упомянуто выше, под влиянием роста уровня этих гормонов в крови нарушается способность инсулина тормозить липолиз и усиливается образование свободных жирных кислот. Действительно, мобилизация жировых запасов после травмы или операции происходит даже в случаях дополнительного введения глюкозы в количествах, обеспе­чивающих энергетические потребности.

Обмен белков

После повреждений усиливается как синтез, так и деградация белков [69, 72]. Процессы катаболизма преобладают в скелетных мышцах (запасы белков), в рыхлой соединительной ткани и во внутренних органах [64]. Степень выраженности катаболизма варьирует в зависимости от тяжести стресса и при необходимости может быть оценена по выделению с мочой 3-метилгистидина [69]. Происходит выраженное усиление процессов окисления разветвленных цепей аминокислот, становящихся субстратом глюконеогенеза. После этого аминокислоты уже непригодны для воссоздания белков [25]. Таким образом, увеличивается выделение азота с мочой и прогрессивно уменьшаются белковые резервы организма [68, 72]. Основ­ным источником энергии, поставляемой белками, являются скелетные мышцы, в которых после операции или травмы снижается синтез бел­ков и усиливается их катаболизм. В то же время в печени усиливается синтез так называемых «острофазных белков» при одновременном сокра­щении продукции других белковых молекул (альбумина и трансферрина) [67, 69, 72].

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Убедительные клинические и экспериментальные факты указывают на общее нарушение гуморального и клеточного иммунитета под влиянием травмы или операции. После стресса снижается реакция на митогены и антигены, ослабевают опосредованная лимфоцитами цитотоксичность и гиперчувствительность замедленного типа, задерживается отторжение кожных лоскутов, уменьшаются реакции антител и активность естествен­ных киллерных клеток. В условиях эксперимента было продемонстриро­вано, что стресс ускоряет рост опухолей [61, 73, 74].

Многие аспекты иммунодефицита, связанные со стрессом, были отнесены на счет известного иммунодепрессивного действия кортикостероидов, уровень которых нарастает в этом периоде. Глюкокортикоиды обладают не только лимфолитическим действием, они также угнетают секрецию факторов роста Т-клеток, необходимого для пролиферации антиген-активированных субпопуляций этих клеток. Из-за этого угнетается как митогенез, гак и продукция интерлейкина-1 [44].

Помимо глюкокортикоидов, другие гормоны также могут действовать как иммуномодуляторы. Это катехоламины, гормон роста, пролактин и эндогенные опиоиды. Поверхностные а₁- и а₂-рецепторы имеются на макрофагах. Подобно адреналину и норадреналину, эти адренорецепторы оказывают обратное действие на иммунную функцию. Катехоламины угнетают хемотаксис и фагоцитоз, блокируют активность макрофагов в отношении их противоопухолевой и противовирусной функций и подав­ляют реактивную промежуточную оксигенацию [65, 75, 78].

Не все высвобождающиеся при стрессе вещества действуют как иммуносупрессоры. Так, гормон роста и пролактин могут играть роль эндоген­ных реставраторов тех факторов, которые препятствуют нарушению им­мунных функций, вызванных стрессом [77]. Гормон роста и пролактин стимулируют противоопухолевую активность макрофагов, а также синтез γ-интерферона [61]. Назначение экзогенного гормона роста и пролактина устраняет нарушения иммунитета, вызванные кортикостероидами, и сгла­живает иммунодефицит, развивающийся у крыс после гипофизэктомии [60].

Роль эндогенных опиоидов в нарушении иммунной системы при стрессе подтверждена убедительными фактами [78-82]. Описано противоречивое их воздействие на иммунные реакции (от повышения до подавления) [75, 79]. Разные, несогласующиеся результаты были получены при исследова­ниях in vitro и in vivo, при остром опыте и при длительном назначении опиоидов, а также при назначении разных классов опиоидов (например, пептидов против алкалоидов). Степень аналгезии также может поставить в тупик. Опиоидная форма индуцированной стрессом аналгезии (налоксон-обратимая) снижает активность естественных киллерных клеток. Последняя форма иммуносупрессии, вероятно, опосредована центральными механиз­мами. Она напоминает аналгезию, возникающую при центральном или периферическом введении морфина, и блокируется антагонистами опиоидов [80-82].

Клетки иммунной системы в соответствующих условиях способны синтезировать молекулы, подобные проопиомеланокортину, а также продуцировать β-эндорфин и АКТГ, неотличимые от выделяемых гипофизом [80, 83]. АКТГ, синтезированный лимфоцитами, стимулирует высвобож­дение глюкокортикоидов из коры надпочечников [60, 83, 84]. Это послу­жило основанием для введения термина «лимфоадреналовая ось» [85]. Ранее уже отмечалось, что интерлейкин-1 обладает КРГ-подобным действием. Кроме того, цитокины, продуцируемые иммунными клетками, дейст­вуют не только как паракриновые факторы, стимулируя иммунные реак­ции, но также как эндокринные вещества, влияющие на отдаленные пусковые органы и регулирующие стрессовую гормональную секрецию [61]. Наряду с этим КРГ обладает лимфоцитомодулирующими свойствами [47-49].

Таким образом, чувствительность иммунной системы к стрессу обусловлена сетью взаимосвязанных регуляторных влияний, существующих между иммунной и центральной нервной системами. Обоюдонаправленные связи поддерживаются и распределяются между нейроэндокринными гормонами цитокинами, гормональными рецепторами, а также автономной нервной системой. Следовательно, иммунная система получает и передает сигналы от мозга, являясь интегрированной частью организма и его физиологических реакций на стресс [60, 61, 86].

НЕВРАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Важное значение в регуляции сосудистого тонуса и функционирования сердечно-сосудистой системы имеют паракриновые факторы типа эндотелина и нитрикоксила. Невральные воздействия также в значительной степени определяют распределение крови между отдельными органами и внутри их. В целом нестерпимые боли вызывают состояние повышенного симпатического тонуса и переориентировку барорецепторных рефлексов. Это приводит к повышению частоты сердечных сокращений и к росту артериального давления [87]. Соответственно возрастают работа сердца и потребление кислорода миокардом, что создает предпосылки к его ишемии, особенно при недостаточной проходимости венечных сосудов сердца. Снижение кардиальной перфузии может спровоцировать аритмию, но и без ишемии миокарда стресс является аритмогенным фактором [5]. Воздействие боли на сердечно-сосудистую систему заслуживает особого внимания, так как дисфункция последней (включая аритмию) сопряжена с ростом числа осложнений и показателя смертности в периоперационном периоде.

Randlich и Maixner убедительно утверждали, что «система, контролирующая сердечно-сосудистую функцию, тесно сопряжена с системой моде­лирования и перцепции боли», поскольку в них обеих принимают участие одни и те же нейрохимические и нейрофизиологические субстанции. Акти­вация С-волокон афферентов усиливает невральную активность паравентрикулярных ядер гипоталамуса [14], голубоватого места [89] и сегментарных симпатических нейронов в боковом стволе спинного мозга [90]. Активация каждого из этих образований способна усиливать симпатическое воздействие. Высвобождение КРГ гипоталамусом, индуцированное стрес­сом или болью, по-видимому, является важным механизмом, определяю­щим нарастание симпатического тонуса [41].

Боль не только увеличивает симпатический тонус и повышает содержание катехоламинов в крови, но также вызывает рефлекторное снижение парасимпатического тонуса. Подобное нарушение равновесия между двумя отделами автономной нервной системы изменяет нормальное соотношение частоты сердечных сокращений и артериального давления (барорецепторный рефлекс). Подобный «перестроечный» барорецепторный рефлекс при­водит к необычно большой частоте сердечных сокращений при том же артериальном давлении [91]. Примечательно, что гипертензия и/или барорецепторная стимуляция угнетает болевую трансмиссию на спинальном и супраспинальном уровнях. Это было показано в экспериментах при гипертонии, вызванной сдавливанием, а также при эссенциальной гипертонии [92]. Иными словами, рефлекторное повышение кровяного давления, вызванное болью, само по себе служит «воротами», подавляющими перцепцию боли. Данный феномен опосредован, по меньшей мере частично, опиоидами, так как налоксон снимает аналгезию, индуцированную гипертензией [93]. Повышенная секреция эндогенных опиоидов в общий кровоток имеет место также в случаях гемодинамического статуса, опреде­ляемого симпатическим воздействием, например, у больных с сердечной недостаточностью [94, 95]. Назначение экзогенных опиоидов при различ­ных стрессорных ситуациях (геморрагия, физические воздействия) может предотвратить опасность развития фибрилляции желудочков в подобных ситуациях. Это протективное действие есть результат антагонизма между инотропным и хронотропным влиянием катехоламинов на миокард, с од­ной стороны, и нормализацией барорецепторно направленного равновесия симпатического и парасимпатического воздействия на него – с другой [5, 90, 96, 97].

АНАЛГЕЗИЯ, РЕДУКЦИЯ СТРЕССА И ИСХОД

Kehlet [23, 98-100], Wilmore [64] и другие авторы недавно привели свидетельства неблагоприятного воздействия нейрогуморальных реакций на результаты хирургического лечения. Это воздействие выражается уменьшением массы тела, истощением тканевых резервов, подавлением имму­нитета, повышением числа осложнений и летальных исходов в послеопе­рационном периоде. Рефлексы, спровоцированные болью, повышают по­требность миокарда в кислороде и/или увеличивают вероятность фибрил­ляции, нарушают функцию дыхания и создают опасность послеоперацион­ной тромбоэмболии. Таким образом, «гомеостатическая значимость» хи­рургических стрессовых реакций ставится под сомнение [30, 99]. В после­дующих разделах приведен обзор разных приемов аналгезии [101, 104], которые могут благоприятно влиять на стрессовые реакции и при этом способны улучшить результаты лечения (рис. 4-6).

Рис. 4-6. Приемы аналгезии, способные влиять на нейроэндокринные реакции, вызванные операцией и болью.

Эпидуральные локальные анестетики

Опубликовано большое число результатов клинических исследований по преодолению боли с помощью эпидурального введения местных анестетиков и по подавлению с их помощью стрессовых реакций, особенно при операциях на нижних конечностях (см. рис. 4-6) [4, 105]. Выраженный ингибирующий эффект был получен при таких операциях, как гистерэктомия, простатэктомия, паховая герниэктомия, при операциях на влагалище, ортопедических вмешательствах на нижних конечностях, тогда как при операциях на верхнем отделе брюшной полости и на грудной клетке эпидуральное введение локальных анестетиков хотя и обеспечивало хоро­шее обезболивание, но не оказывало ингибирующего действия на хирурги­ческие стрессовые реакции [101, 106 –108].

Следовательно, только лишь удовлетворительной анестезии было недостаточно для предотвращения стрессовых реакций на операции в верхнем отделе брюшной полости и в грудной клетке (неполная соматосенсорная блокада). Остаточная афферентная ноцицептивная активность ниже порога перцепции в этих случаях все же сохранялась и была способна вызывать хирургические стрессовые реакции. Клинические наблюдения подтвердили, что при эпидуральной анестезии/аналгезии в торакальной области все же сохраняются реакции на соматическую стимуляцию [109]. Неполная сим­патическая афферентная блокада объясняет развитие персистирующих срессовых реакций. Правда, дополнительная блокада чревного нерва, про­веденная во время операции, резко ослабляет стрессовые реакции, разви­вающиеся несмотря на эпидуральную анестезию [100]. Эпидуральной анестезией при операциях в торакальном отделе нельзя блокировать все пути ноцицепции, прежде всего проходящие в блуждающем и в диафрагмальном нервах. Значение этих путей для развития стрессовых реакций представляется небольшим [106].

Установлена прямая корреляция между уровнем сенсорной блокады и снижением содержания кортизола и глюкозы в ответ на операцию [110]. Подавление адренокортикотропных и гипергликемических реакций при операциях на нижнем этаже брюшной полости возможно при хорошей афферентной блокаде на уровне не ниже четвертого грудного сегмента [17, 105, 110, 111]. Важное значение имеет также продолжительность блокады, так как при ее длительности до 4 ч отмечалось лишь транзиторное подавление адренокортикальных и гипергликемических реакций на хирургическое вмешательство.

Хорошо изучена корреляция гормональных сдвигов и метаболических нарушений с эффективностью эпидуральной анестезии/аналгезии при операциях на нижнем этаже брюшной полости и на нижних конечностях. Во время операции и после нее снижается концентрация катехоламинов и кортизола в плазме крови. При этом методе обезболивания предупреждается повышение уровня пролактина, гормона роста, вазопрессина, АКТГ и β-эндорфина [4, 59]. Повышение этих показателей происходит при общем наркозе и при общей послеоперационной аналгезии. Эпидуральная аналгезия/анестезия блокирует или уменьшает обычную гипергликемическую реакцию на операцию [110], поскольку эти и другие гормональные сдвиги осуществляются при условии подавления эфферентной невральной актив­ности в печени. Липолиз во время операции ослабевает, о чем свидетельствует снижение уровня свободных жирных кислот и глицерола в плаз­ме крови [4].

Эпидуральная анестезия/аналгезия локальными обезболивающими средствами улучшает показатели послеоперационного катаболизма белков, которые рассматриваются как одно из наиболее тяжелых последствий стрессовых хирургических реакций. Brandt и сотр. [112] обнаружили, что у больных, получавших эпидуральную анестезию/аналгезию в течение 24 ч после операции, нейтральный азотный баланс устанавливался уже спустя 2 дня. У больных, оперированных под общим наркозом и получавших парентеральную аналгезию в послеоперационном периоде, азотный баланс был отрицательным в течение всех 5 дней наблюдения [112]. Последующие исследования по продолжительной эпидуральной аналгезии в течение первых суток после операции подтвердили эти данные и отметили более благоприятные показатели метаболизма в позднем послеоперационном периоде [17]. У таких больных были выше показатели накопления азота, а уровень креатининфосфокиназы в плазме оставался ниже, чем в конт­рольной группе больных. Эпидуральная анестезия/аналгезия местными анестетиками благоприятно сказывалась на супрессии эндокринных и об­менных сдвигов, вызванных операцией. Она также ограничивала рост потребления кислорода, обычный для послеоперационного периода. Бла­годаря последнему уменьшались повреждения сердечно-сосудистой сис­темы.

Периферическая невральная блокада

Активация афферентных нервов – это необходимый этап развития стрес­совых реакций. Поэтому вполне логично считать, что периферическая невральная блокада анестетиками, прерывающими проводимость по периферическим нервам, может уменьшить выраженность стрессовых реакций и редуцировать стимуляцию афферентных нервов. К сожалению, данная идея не могла родиться вне практики.

Введение локального анестетика в область операционных разрезов снимало болевые ощущения, но не сопровождалось сколько-нибудь значительными изменениями стрессовых реакций, особенно после больших операций на органах брюшной полости или грудной клетки [4, 98]. Специально проводившаяся в послеоперационном периоде двусторонняя блокада межреберных нервов не оказывала влияния на уровень кортизола в плазме и лишь незначительно снижала гипергликемию. Правда, болевые ощущения при этом исчезали [101]. Паравертебральная блокада во время операций на брюшной полости обеспечивала обезболивание в течение 16 ч, но почти не влияла на течение стрессовых реакций [102]. Новые методики, такие как внутриплевральное введение бупивакаина или его непрерывная внутриперитонеальная инфузия, точно так же не влияют на течение стрессовых реакций, хотя и устраняют боли [103, 104].

Прежде чем сделать вывод о неспособности периферической невральной блокады подавить стрессовые реакции на хирургическое вмешательство, следует напомнить, что все указанные исследования касались исследований больных, оперированных на верхнем этаже брюшной полости и на грудной полости. Тем не менее одного обезболивания недостаточно для того, чтобы устранить стрессовые реакции. Их преодоление в значительной степени зависит от места проведения операции и от примененной методики обез­боливания. Необходимы дальнейшие исследования по эффективности пе­риферической невральной блокады, а также по ее влиянию на нейроэндокринные реакции при операциях на нижнем этаже брюшной полости и на нижних конечностях и лишь потом можно делать соответствующие выводы.

Системные опиоиды

Стандартное внутримышечное введение опиоидов обычно рассматривают как «спасительное». Этот метод используют как контроль, сопостав­ляя разные группы больных при исследовании новых аналгезирующих возможностей воздействия на послеоперационные стрессовые реакции. Выполняя подобные исследования, оценивают выраженность стрессовых реакций при традиционном подходе, принимая их за стандарт, и сравни­вают с ними результаты применения новых методик. Другими словами, системное введение опиоидов рассматривалось не в свете их воздействия на реакции организма, а как ее характеристика.

Традиционное лечение опиоидами «по мере необходимости» подразумевает, что пациент испытывает боли перед каждым новым требованием внутримышечной инъекции опиоидов. Подобная система малоэффективна как с точки зрения полного устранения болей, так и подавления стрессовых реакций. В процессе подобной традиционной терапии гормональные и ме­таболические реакции, описанные выше, наблюдаются закономерно, и их выраженность соответствует тяжести операции [17, 108].

Послеоперационная аналгезия опиоидами, даже систематически проводимая по типу контролируемой пациентом аналгезии (АКП), оказывает слабое влияние на стрессовые реакции, хотя самочувствие больного при этом улучшается и достигается обезболивание [113]. Уровень кортизола в плазме при этом может незначительно снижаться [114]. Даже если бы с помощью АКП удавалось контролировать боль лучше, чем при инъек­циях «по мере надобности», то все же у пациентов оставалась бы необхо­димость каким-то образом регулировать аналгезию в зависимости от возобновления болей. Это неизбежно приводило бы к персистированию стрессовых реакций.

Малые дозы опиоидов в послеоперационном периоде оказывют минимальное влияние на стрессовые реакции. Напротив, высокие (анестезирующие) дозы опиоидов, назначаемые во время операции, подавляют гипофизарно-адреналовые и симпатические реакции на интубацию и на операцию [37, 58, 115, 116]. Если не повторяются инъекции опиоидов, это супрессивное действие длится около 8 ч после операции [98, 111]. Таким образом, назначение высоких доз опиоидов во время операции обеспечивает ряд клинических преимуществ, прежде всего в отношении стабильности сердечно-сосудистой системы именно в тот период, когда подавляются стрессовые реакции.

Эпидуральное и субарахноидальное введение опиоидов

Эпидуральное и субарахноидальное (спинальное) введение опиоидов создает хорошее обезболивание и улучшает исходы операции, особенно в отношении функции дыхания. Однако этот метод не оказывает существенного влияния на хирургические стрессовые реакции. В отдельных рабо­тах описана тенденция к снижению уровня кортизола, вазопрессина, катехоламина и глюкозы во время эпидуральной аналгезии опиоидами. Тем не менее это снижение было неубедительным, особенно при проведении корреляции с хирургическими стрессовыми реакциями. Кроме того, эти тенденции прослеживались только при продолжительной эпидуральной инфузии локальных анестетиков [17, 98, 101, 108, 117]. В частности, отрицательный азотный баланс, по данным Scott и др. [107], не улучшался на фоне эпидурального введения морфина (4 мг каждые 12 ч) в течение 3 сут после операции. Более того, эффект от эпидурального введения морфина не превышал действия эпидурально введенного бупивакаина на снижение уровня глюкозы и кортизола в послеоперационном периоде [107]. Опыт спинального введения опиоидов подтвердил концепцию (описанную выше в отношении парентерального назначения опиоидов) о том, что обезбо­ливание и все его преимущества могут не коррелировать с подавлением стрессовых гормональных реакций.