Эндокринные

Усиление катаболизма

Вторично повышается: АКТГ, кортизол, гормон роста, вазопрессин, катехоламин, интерлейкин-1

Снижение анаболизма

Вторично снижается: синтез инсулина

Обменные

Углеводы:

Гипергликемия Непереносимость глюкозы

Инсулинорезистентность Усиление гликогенолиза Усиление глюконеогенеза Вторично снижается секреция инсулина и его внутреннее действие Вторично нарастает адреналин, глюкагон (усиление гликогенолиза) Вторично нарастает кортизол, глюкагон, гормон роста, адреналин, свободные жирные кислоты (усиленный глюконеогенез)

Белки:

повышение катаболизма повышенный синтез белков острой фазы Вторично нарастают: кортизол, адреналин, глюкагон, интерлейкин-1

Жиры:

усиленное окисление усиленный липолиз

Вторично нарастают: кортизол, глюкагон, гормон роста, катехоламины

МЕХАНИЗМЫ СТИМУЛЯЦИИ

Многие клинические наблюдения и результаты экспериментальных исследований указывают на первостепенную важность афферентных нейрогенных стимулов в классических стрессовых реакциях. Активация афферентных путей во время операции является первым и важным момен­том в возникновении сердечно-сосудистых и гипоталамо-гипофизарных реакций [5, 6]. Уже локальное высвобождение из поврежденных тканей медиаторов (в том числе интерлейкин-1, простагландины, брадикинин, субстанция Р) стимулирует общую воспалительную реактивность [7]. Эти медиаторы непосредственно включаются в стрессовые реакции, так как, циркулируя в крови, они вызывают гормональные сдвиги в отдаленных «пусковых» органах (в том числе и в гипофизе). Эти медиаторы включаются в течение стрессовых реакций также и опосредованно, усиливая ноцицептивную афферентную трансмиссию, вызывая или потенцируя при этом высвобождение гипоталамических гормонов.

Таким образом, природа реакций, приводимых в действие хирургическим вмешательством, сложна. Она включает как гуморальные, так и воспалительные механизмы [8]. Пока еще невозможно выделить одну группу механизмов, которые бы в определенном соотношении были бы применимы к каждому из компонентов взаимосвязанного комплекса реакций [9, 10].

Нейрогенные механизмы

Ноцицептивные сигналы из места операции передаются в центральную нервную систему преимущественно по малым миелинизированным волок­нам Аδ и по немиелинизированным волокнам С. Недавние исследования показали, что быстро проводящие волокна могут принимать участие также в гипоталамической активации начальных эндокринных реакций на опе­рацию [11, 12].

Ноцицептивные волокна вступают в спинной мозг в составе задних корешков и разделяются на восходящие и нисходящие ветви, которые проходят в тракте Лиссауэра на протяжении ближайших одного или двух сегментов, где они образуют синапсы с клетками шести анатомически отличающихся друг от друга слоев заднего рога. Кожные ноцицептивные афференты проецируются на I, II и V пластины, в то время как висцераль­ные и мышечные Ноцицептивные афференты проецируются на пластины I и V, но не на пластину II [6, 12]. После перекрещивания болевые волокна восходят в переднебоковом квадранте спинного мозга в составе спиноталаического и спинно-ретикулярно-таламического проводящих путей. Спино-таламический путь на уровне таламуса разделяется на медиальную и латеральную части (рис. 4-1, 4-2). Латеральная ветвь заканчивается в вентро-базальном ядре, которое играет важную роль в трансмиссии боли [6], и в заднем комплексе ядер. (Анатомия ядер таламуса описана в гл. 2.) Латеральное и медиальное ответвления в последующем проецируются в соматосенсорную зону коры.

Спино-ретикулярно-таламическая система имеет важное значение в автономной, гуморальной и в аффективной реакции на боль [13] (рис. 4-3). Спино-ретикулярные волокна заканчиваются билатерально в продолго­ватом мозге, главным образом вблизи или в самом ретикулярном гигантоклеточном ядре. Дальнейшее их продолжение восходит в вентральном покрышечном проводящем пути и вступает в гипоталамус, где эти волокна соединяются со средним пучком переднего мозга. В его составе эти волокна достигают паравентрикулярного ядра гипоталамуса (ПВЯ), являющегося главным интегрирующим центром обоих типов (гуморальных и автоном­ных) реакций [14].

Нейроны, содержащие вазопрессин (антидиуретический гормон-АДГ) и кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), локализуются именно в ПВЯ [15, 16] (рис. 4-4). КРГ является главным гормоном гипоталамуса, стимулирующим секрецию передней долей гипофиза адренокортикотропного гор­мона (АКТГ) и β-эндорфина (см. гл. 8, эндогенные опиоиды).

Вазопрессин транспортируется из ПВЯ и накапливается в задней доле гипофиза, откуда он секретируется в кровь. Уровень вазопрессина в плазме рассматривают как показатель стресса. Продолжительное его повышение наблюдается после больших операций, в частности после операций на грудной клетке [17]. Вазопрессин задерживает свободную воду, отмечается также синергизм его действия с секрецией гипофизом АКТГ, КРГ и β-эндорфина [16, 18].

Рис. 4-1. Медиальный и латеральный спиноталамические проводящие пути.

Аксоны от тел клеток из пластин I, V, VII и VIII проецируются в основном в противоположный переднебоковой квадрант спинного мозга (на той же стороне остается небольшое число волокон). Восходящие волокна формируют спиноталамический и спинно-ретикулярно-таламический проводящие пути. Когда волокна гипоталамического пути достигают таламуса, они разделяются на медиальную и латеральную части. Медиальный спиноталамический путь проецируется в медиальный таламус, гипоталамус и в лимбическую часть переднего мозга. Волокна латерального спиноталамического пути образуют синапсы в вентробазальном и в заднем ядрах и дальше проецируются в кору мозга.

Прямая ноцицептивная проекция от спинного мозга к гипоталамусу, к перегородочным и прилежащим к ним ядрам в настоящее время идентифицируется как спиногипоталамический путь [19]. Клетки, обеспечивающие этот проводящий путь, происходят не только из боковой ретикулярной зоны спинного мозга (которая также входит в спиноталамический путь), но также из боковых спинальных ядер и из области, примыкающей к централь­ному каналу (не входит в состав спиноталамического пути) [20]. Следующим различием между спиногипоталамическим и спиноталамическим проводя­щими путями является степень биполярности их проекции. Более 40% первого проекцируется далее на той же стороне, в то время как в спиноталамическом пути таких волокон не более 10% [21]. Нейроны спиногипоталамического проводящего пути - это потенциально важный путь, с помощью которого сегментарные ноцицептивные стимулы могут дать толчок к развитию гипоталамо-гипофизарных реакций. Однако количественный вклад этого механизма в гормональную секрецию при стрессе пока не установлен.

Рис. 4-2. Ядра таламуса (продольный вид).

Прямой ввод от спинного мозга получают следующие ядра таламуса: вентробазальный комплекс (вентрозаднебоковое и вентрозаднесрединное ядра), задний комплекс ядер (не показаны), центральное латеральное ядро (часть интраламинарного комплекса), субмедиаль­ное ядра (не показано).

Корреляция между локализацией и тяжестью операции, с одной стороны, и степенью выраженности гормональных стрессовых реакций, с дру­гой, может отражать степень участия невральных проводящих путей в происходящих сдвигах. Ряд исследований дал убедительные доказательст­ва существования подобной клинической зависимости [22]. Биопсия поверхностных тканей, операции на глазах и на органе слуха вызывают скромные гормональные и метаболические реакции. Операции на грудной клетке, на костях, на глубоких тканях и органах брюшной полости сопровождаются значительно более сильными реакциями.

Медиаторы воспаления

Повреждение тканей приводит к высвобождению медиаторов воспаления, в том числе субстанции Р, цитокинов, эйкосаноидов и брадикинина, которые вызывают и поддерживают стрессовые реакции [23-25]. Невральные стимулы остаются ведущими в механизмах хирургических стрессовых реакций. Однако экспериментальные исследования по тканевым повреж­дениям на животных с прерванной связью мозг-гипофиз показали, что гипофизарно-надпочечниковые механизмы играют важную роль в качестве экстраневральных факторов развития стресса [7].

Рис. 4-3. Спинно-ретикулярно-таламический проводящий путь.

Спинно-ретикулярно-таламический путь включает спинно-ретикулярный путь (СРП), спинно-мезэнцефалический путь (СМП) и средний пучок переднего мозга (СПМ). Клетки, образующие СРП, расположены в пластинах Рекседа I и V-VIII, их аксоны восходят вместе со спиноталамическим путем. Аксоны СРП заканчиваются в ретикулярной формации ствола мозга, преимущественно в гигантоклеточном ядре или около него. Клетки, формирующие СМП, расположены преимущественно в пластинах Рекседа I и V. Их аксоны восходят в переднебоковом квадранте до гипоталамуса, где они сливаются с СПМ, образуя синапсы преимущест­венно в паравентрикулярном ядре гипоталамуса.

Субстанция Р [26] действует как нейротрансмиттер в ноцицептивной афференции на периферии даже в отсутствие спинного мозга. Кроме того, она обладает выраженным иммупомодулирующим действием, в том числе стимулирует высвобождение ингерлейкина-1 из лейкоцитов [27]. Субстан­ция Р способствует выделению гормона роста и пролактина передней долей гипофиза [28], а также моделирует экзо- и эндокринную функцию поджелудочной железы (в том числе ингибирует продукцию инсулина, индуци­рованную глюкозой). Разнообразие общего действия субстанции Р пока­зывает, как медиатор, появившийся при локальном раздражении, способен усиливать и поддерживать общие стрессовые реакции.

Рис. 4-4. Гипоталамус и гипофиз (иейрогипофиз и аденогипофиз).

Интерлейкин-1 - это протеин, продуцируемый макрофагами и клетками костномозгового происхождения (кроме эритроцитов). Два разных гена определяют появление двух разных форм интерлейкина-1 (ИЛ-1), именуе­мых а- и β- ИЛ-1. Каждая из них может быть гликозилирована по-разному. Первоначально ИЛ-1 обозначали как фактор активации лимфоцитов, или активатор β-клеток. Некоторые клеточные реакции или клини­ческие симптомы послеоперационного периода, напоминающие действие ИЛ-1, выражаются лихорадкой, медленными волнами сна, анорексией, синтезом острофазных белков, высвобождением аминокислот из скелетных мышц, а также активацией Т- и В-лимфоцитов и естественных клеток-кил­леров. ИЛ-1 это не только медиатор воспаления и иммуностимулятор, но он непосредственно усиливает секрецию АКТГ и β-эндорфина клетками передней доли гипофиза [29]. Это служит еще одним примером того, как под влиянием возникшего на периферии гуморального фактора усиливается (возможно, в результате синергизма) выраженность постхирургических стрессовых реакций, вызванных в силу ноцицептивной афферентной трансмиссии [23, 25, 30, 31].

Фактор некроза опухоли (ФНО) также является важным медиатором повреждающих реакций. ФНО-а (прежнее название кахектин) и ФНО-бета это близкие пептиды, секретируемые лимфоцитами и моноцитами/макрофагами разных линий. Оба эти ФНО обладают одинаковыми рецепторами. Экспериментальные исследования показали, что ФНО-а вызывает лихо­радку, анорексию, усиливает синтез острофазных белков, высвобождает аминокислоты из скелетных мышц, повышает продукцию лактата, спо­собствует гипергликемии, липолизу и снижает сосудистое сопротивление в опытах in vivo [30-33]. ФНО-а в настоящее время рассматривают как ключевой и пусковой фактор при многих проявлениях сепсиса, воспаления и множественной органной недостаточности [25].

Во время операции и после нее значительно повышается содержание в крови продуктов распада тромбоцитов. Было установлено, что увели­чение уровня тромбоксана В₂ и 5-гидрокситриптамина (серотонин) тесно связано с традиционными индексами хирургических стрессовых реакций. Пик концентрации тромбоксана В₂ и серотонина наступает через 1-2 ч после разреза кожи. Повышение уровня продуктов дезинтеграции тром­боцитов в крови может наблюдаться также и в предоперационном периоде. Это следует интерпретировать как отражение адреномедуллярной акти­вации, вызванной психологическим стрессом [34].

Далеко не всегда все из упомянутых выше медиаторов обнаруживаются в пораженных тканях. Существуют также и другие медиаторы, например брадикинин и эйкосанид (см. гл. 2). Медиаторы, образовавшиеся в поврежденных тканях, непосредственно участвуют в стрессовых реакциях, так как, циркулируя в крови, они воздействуют на отдаленные пусковые органы [35]. Медиаторы влияют на стрессовые реакции и опосредованно усили­вают афферентную ноцицептивную трансмиссию, при этом вызывая и по­тенцируя гормональную секрецию гипоталамуса [36]. Еще Селье в своих первых работах по стрессовым реакциям (он их назвал «общим адаптационным синдромом») пророчески рассматривал возможности их инициа­ции веществами, образующимися в поврежденной ткани.

СТРЕССОВЫЕ ГОРМОНЫ

Выделяют две главные системы гормональной секреции (оси), участвующие в нейроэндокринных реакциях на хирургический стресс. Это ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГТН) и симпато-адреномедуллярная система (рис. 4-5). Последняя накапливает и высвобождает катехоламины (норадреналин из периферических нервов и адреналин из мозгового вещества надпочечников). Адреномедуллярная система высвобождает так­же и опиоиды, в частности лей- и мет-энкефалины, производные проэнкефалина А (см. гл. 8) [37, 38]. Система ГГН вносит свой вклад продукцией трофических гормонов гипоталамусом (не только КРГ, см. ниже), стиму­ляцией гипофиза, выделяющего АКТГ, β-эндорфин, гормон роста и пролактин. Циркулирующий в крови АКТГ стимулирует надпочечники, кото­рые в свою очередь усиливают секрецию кортизола и альдостерона.

После 40-летних исследований установлены основные принципы секре­ции АКТГ гипофизом [39], был выделен КРГ, оказавшийся пептидом, включавшим 41 аминокислоту (Vale и сотр., 1961) [40]. Нейроны ПВЯ гипоталамуса синтезируют КРГ и проецируют его в область средней возвышенности стебля гипофиза (см. рис. 4-4). Затем КОГ секретируется непосредственно в кровь. Проходя по системе кровеносных сосудов к передней доле гипофиза, КОГ стимулирует высвобождение АКТГ, β-эндорфина и их поступление в общую гемоциркуляцию (см. рис. 4-5) [41, 42]. АКТГ, циркулируя в крови, воздействует на рецепторы клеточной мембра­ны в фасцикулярной и в ретикулярной зонах коры надпочечников, активи­руя аденилатциклазу. Повышение внутриклеточного содержания аденозинмонофосфата (АМФ) непосредственно приводит к усилению синтеза и секреции кортизола и альдостерона [43].

Рис. 4-5. Ось гипоталамус гипофиз-надпочечники (ГГН).

Знак (—) относится к угнетению отрицательной обратной связи различными субстанциями. Знак (+) означает стимуляцию секреции.

Глюкокортикоиды типа кортизола непосредственно тормозят синтез и выделение как АКТГ, так и КРГ [43-45]. Одновременно они усиливают синтез катехоламинов в мозговом слое надпочечников [9].

Недавние исследования подтвердили значительное распространение КРГ в головном и в спинном мозге, а также в надпочечниках [46]. Таким образом, КРГ действует и как нейротрансмиттер, а не только играет ведущую роль в системе ГГН (см. рис. 4-5).

Внутримозговое введение КРГ стимулирует активность симпатической нервной системы и адреномедуллярных формирований, вызывая реакции, которые не отличаются от таковых при стрессе, - повышение артериального давления, учащение пульса, увеличение содержания норадреналина и адреналина в плазме [47]. Повышение артериального давления и учащение пульса, индуцированные КРГ, наблюдаются даже у гипофизэктомированных животных, следовательно, подобные сдвиги не зависят от влияния этого гормона на гипофиз. Таким образом, вызываемые КРГ изменения функции автономной нервной системы следует объяснять воздействием гормона на нервные центры [41].

КРГ, кроме того, обладает истинным анальгетическим и противовоспалительным действием, местом приложения которого являются перифери­ческие нервы и лимфоциты. Локальные инъекции КРГ в воспаленную лапку животного снимают гипералгезию именно в силу своего периферического действия [48]. Аналгезия и снижение процессов экссудации плазмы насту­пают и после обычного парентерального введения КРГ благодаря противо­воспалительному действию гормона на нервные окончания [49].

Подчеркивая важность КРГ, не следует забывать, что выделение АКТГ регулируется и многими другими гормонами. Катехоламины, многие пептиды, в том числе вазопрессин, окситоцин, ангиотензин-II, стимулируют высвобождение АКТГ [2, 17, 35, 42, 44]. В частности, вазопрессин стимулирует выделение АКТГ как непосредственно, воздействуя на клетки передней доли гипофиза, так и опосредованно, потенцируя активность КРГ [17, 20, 44, 50].

Подобно тому, как КРГ не один регулирует секрецию АКТГ, так синтез и выделение этого гормона не происходят изолированно. АКТГ и β-эндорфин являются производными одного вещества - проопимеланокортина (ПОМК) [51-54]. Это вещество подвергается серии протеолитических расщеплений и модификаций в кортикотрофах передней доли гипофиза, трансформируясь при этом в АКТГ и в β-липотропин [55]. Последний в свою очередь при расщеплении образует другие вещества, в том числе и β-эндорфин. Эндогенные опиоидные пептиды, как и экзогенные опиоиды, угнетают секрецию гонадотропина и оказывают двухфазное влияние на секрецию других гипофизарных гормонов, например вазопрессина [37], гормона роста и пролактина. Помимо центрального аналгезирующего действия, эндогенные опиоиды, попавшие в общую циркуляцию, оказывают обезболивающее и противовоспалительное действие на периферии в местах повреждения тканей [56, 57]. Это действие согласуется с иммунологическими аспектами стрессовых реакций (обсуждаются ниже). Поскольку секреция опоидных пептидов является одним из компонентов активации системы ГГН, то вполне закономерным представляется ингибирующее влияние на этот процесс экзогенных опиоидов [42, 43, 58]. Поэтому снижение реакции в системе ГГН на фоне введения опиоидов не обя­зательно означает адекватное обезболивание.

Повышение содержания в крови гормона роста и пролактина было отмечано во время операции и в послеоперационном периоде [9, 59]. Секреция первого регулируется многими гормонами, в том числе АКТГ. вазопрессином, кортизолом, катехоламинами. Медиаторы типа простагландинов (простагландин E₂) стимулируют высвобождение гормона роста (ГР), активируя рецепторы гормонов, усиливающих его секрецию. Пролактин и ГР обладают выраженным сходством и одинаково влияют на метаболизм и иммунитет (мобилизация липидов и непереносимость углеводов) [60]. Место специфического связывания пролактина было обнаружено на лимфоцитах и лейкоцитах, синтезирующих ГР [6]. Как правило, опиоиды снижают уровень ГР, повышающийся во время операции. Но в то же время опиоиды, назначенные до развития стрессовых реакций, способствуют кратковременному увеличению уровня этих гормонов в плазме.

Ограниченные и иногда противоречивые сведения опубликованы по поводу нарушения функции тиреоидных гормонов и их динамики во время стресса. Секреция тиреоидстимулирующего гормона гипофиза снижается, содержание в плазме активных форм тиреоидного гормона (трийодтиронин, тироксин) также уменьшается. Одновременно нарастает содержание неактивных форм, например реверсированного Т₃ [59]. Нормализация этих сдвигов наступает спустя 1 нед после травмы или операции [24, 52].

Суммируя приведенные выше сведения, следует отметить, что нейро-эндокринные реакции сопровождаются высвобождением трофических гормонов гипоталамусом. Они стимулируют выделение гипофизом АКТГ, β-эндорфина, гормона роста и пролактина [9, 10, 62]. Секреция других гормонов, например гонадотропина и тиреоидстимулирующего гормона, при стрессе подавляется. Вазопрессин выделяется задней долей гипофиза под контролем гипоталамуса. Уровень катаболических гормонов в крови нарастает. Это относится к катехоламинам, кортизолу, глюкагону. В то же время содержание анаболических гормонов, в частности инсулина, снижается [63, 64].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА ОПЕРАЦИЮ ИЛИ ТРАВМУ

Более 50 лет назад Guthbertson обнаружил нарушения обмена, вызванные костными и иными повреждениями. Он выделил две фазы этих нарушений: фазу «отлива» и фазу «прилива» (табл. 4-3) [24, 65, 66]. Первая (фаза «отлива») отражает снижение метаболических процессов. Они опускаются ниже уровня, ожидаемого по расходу потребляемой энергии. Фаза «прилива» характеризуется относительно низким потреблением кислорода и ослабленной способностью к продукции тепла. Длительность этой фазы зависит от многих факторов, например от тяжести повреждения и от проводимого лечения, но обычно она длится не более суток. Содержание катехоламинов, кортизола, глюкагона и гормона роста в плазме обычно повышено, а концентрация инсулина снижена по сравнению с соответст­вующим уровнем глюкозы.

Таблица 4-3. Фаза «прилива» и «отлива» при стрессовых реакциях

Фаза «отлива» (шокоподобная)	Фаза «прилива»
Развивается рано (первые 24 ч) Усиление или ослабление сердечного выброса Снижение потребления кислорода Спазм сосудов (в основном α-зффект) Уменьшение мочеотделения Состояние гипометаболизма Снижение температуры тела Снижение уровня инсулина	Развивается поздно (2 -5-й день) Усиление сердечного выброса Усиление потребления кислорода Усиление регионального кровотока (в основ­ном β-эффект) Состояние гиперметаболизма Повышение температуры тела Повышение катаболизма белков Усиление окисления жирных кислот Непереносимость глюкозы Усиление глюконеогенеза Усиление гликогенолиза

Фаза «прилива» сменяется фазой «отлива», в которой преобладают процессы катаболизма. Ускоряются показатели обмена, повышаются температура тела, потребление кислорода, ускоряется пульс, увеличивается выделение азота с мочой, растут и другие показатели усиленного рас­пада белков (например, 3-метилгистидин, цинк, креатинин) [67]. Продолжительность и интенсивность этой фазы преобладания процессов катаболизма варьируют в зависимости от природы поражения и его тяжести.

Обмен глюкозы

После тяжелых травм нарушается нормальная регуляция процессов как поглощения, так и высвобождения глюкозы. В этом участвуют несколько механизмов. Гипергликемия после операции отражает недостаточность процессов двойной обратной связи, когда повышенная концентрация глюкозы в крови должна тормозить ее образование в печени и усиливать потребление на периферии [66, 68]. Стимуляция глюконеогенеза в печени отражает усиленное поступление следующих субстратов: аминокислот типа аланина из скелетных мышц [68], глицерола, образующегося при липолизе жировой ткани, и лактата, появляющегося в ишемизированных участках тканей и в очагах воспаления [66-69].

В обычных условиях увеличение уровня глюкозы в крови стимулирует выделение инсулина. Под действием этого гормона усиливаются периферический клиренс глюкозы, ее потребление мышцами и жировой тканью. Непосредственно после травмы высокий уровень катехоламинов в крови подавляет секрецию инсулина поджелудочной железой. Лишь в последующем концентрация инсулина в плазме значительно возрастает, даже выше уровня, соответствующего содержанию глюкозы [63]. Замедленный подъем уровня инсулина в крови отражает, во-первых, прекращение сдерживающего адренергического влияния на его секрецию и, во-вторых, стимуляцию его высвобождения аминокислотами, в частности аргинином, мощным ускорителем инсулиновой секреции [24, 70]. Несмотря на повышение концентрации инсулина, его анаболическое действие ослабевает («инсулиновая резистентность»). Таким образом, в послеоперационном периоде повышается продукция глюкозы, истощаются ее запасы, мобилизуются жиры и нарастают процессы окисления. Обычно выраженное анаболическое действие инсулина на обмен белков не выявляется. Исследования по изолированному и по одновременному введению адреналина, кор­тизола и глюкагона подтвердили, что эти три гормона обладают синергизмом в отношении усиливающего и поддерживающего действия на продук­цию глюкозы в печени. Они усиливают образование глюкозы и снижают ее клиренс [24]. В начальном периоде после их введения, как и сразу после травмы, повышается содержание инсулина в крови, но оно бывает недоста­точным и остается ниже соответствующего уровня глюкозы [24, 66, 70].