Пищеварительная система

Секреция слюнных желез сокращается под влиянием α₂-агонистов, не исключено прямое влияние этих препаратов на саливацию [21, 31]. Активация пресинаптических α₂-адренорецепторов угнетает кислотность желу­дочного сока в результате подавления опосредованной блуждающим нер­вом секреторной активности клеток слизистой оболочки желудка [32]. Однако у человека эти препараты не вызывают изменений рН в желудке [33]. α₂-Агонисты, кроме того, подавляют опосредованную блуждающим нервом двигательную активность желудка и тонкого кишечника [34].

Центральная нервная система

α₂-Агонисты оказывают седативное действие [35-37]. Мнения отно­сительно пресинаптического [38] или постсинаптического [39] механизма подобного синаптического действия этих препаратов остаются противо­речивыми.

α₂-Агонисты (в частности, обладающие особенно высоким α₂-аффинитетом, например, дексмедегомидин) проявляют такое же успокаивающее действие, как и бензодиазепины [2, 40]. Действие клофелина проявляется двухфазно. В низких α₂-концентрациях он обладает успокаивающими свойствами, но в высоких концентрациях оказывает противоположное влияние, вероятно, с вовлечением α₁-механизмов [41]. Другие избирательные α₂-агонисты (например, гуанабенц или ацепексол) также вызывают парадоксальные реакции на высокие дозы [42]. Больным клофелин назна­чают в острых случаях при вызывающих тревогу нарушениях. Эффективное действие этого препарата проявляется именно в подобных ситуациях, но при длительном применении прекращается [43]. Механизмы, обусловли­вающие прекращение действия препатата при его постоянном приеме, остаются неизвестными.

Суммарные сведения о физиологическом действии α₂-агонистов при­ведены в табл. 31-1.

Механизм аналгезии

Schmitt и соавт. [44] первыми продемонстрировали глубокую аналгезию при нейроаксиальном (в желудочки мозга) введении α-симпатомиметиков. Дальнейшие исследования по нейроаксиальному введению α-адренергических агонистов способствовали поиску альтернативных и/или дополнительных агентов в отношении нейроаксиально вводимых опиоидов и их побочного действия.

Таблица 31-1.

Физиологические реакции, опосредованные α₂-агонистами

Реакции	Механизм
Нейроэндокринные
Снижение медуллярной функции Усиление секреции гормона роста Снижение секреции инсулина Снижение функции коры надпочечников	Снижение нейротрансмиттерного выхода Постсинаптическое гипофизарное воз­действие Непосредственное действие на р-клетки Снижение секреции АКТГ Снижение стероидогенеза
Сердечно-сосудистые
Вазоконстрикция Расширение венечных сосудов сердца Гипотензия Брадикардия	Постсинаптическое действие на гладкие мышцы Фактор, высвобождаемый клетками эндо­телия Центральный вазомоторный эффект Снижение барорефлекторной чувствительно­сти, пресинаптическая ингибиция высвобож­дения норадреналина, вагомиметическое действие
Респираторные
Смещение кривой реакции на СО2	Прямое действие на дыхательные центры в стволе мозга
Почечные
Усиление диуреза	Ингибиция высвобождения антидиурегического гормона, блокада его действия, повышение скорости клубочковой фильтрации
Желудочно-кишечные
Снижение саливации Снижение моторики кишечника	Ингибиция высвобождения АСН Ингибиция высвобождения АСН
Центральная нервная система
Седация Успокаивающее действие	Усиление I и II стадий сна Снижение нейротрансмиссии норадреналина

Получены определенные факты, подтверждающие, что аналгезия при назначении α₂-агонистов частично опосредована опиоидзависимыми и опиоиднезависимыми механизмами, а также путями нисходящей модуля­ции (см. гл. 2). Имеются следующие доказательства, подтверждающие, по меньшей мере частичное, вовлечение эндогенных опиоидов:

1) способность налоксона противодействовать опосредованной α₂-аналгезии [45, 46];

2) существование перекрестной устойчивости между α₂- и опиоидным ноцицептивным эффектом [47-49];

3) высвобождение опиоидов при сти­муляции α₂-рецепторов [50, 51].

В то же время существование опиоиднезависимых анальгетических систем подтверждается недостаточной универ­сальностью перекрестной устойчивости [52] и неспособностью налоксона ревертировать в определенных условиях аналгезию, опосредованную α₂-ме­ханизмами [53, 54].

Наиболее важное доказательство в пользу опиоиднезависимой аналгезии заключается в существовании норадренергических путей нисходящей модуляции (см. гл. 2) [55]. Это четко указывает на присутствие α₂-адренергических рецепторов в задних рогах [56]. Аксоны тел норадренерги­ческих клеток, локализующихся в ростровентральном отделе продолго­ватого мозга и в дорсолатеральном отделе моста, оканчиваются в заднем роге спинного мозга и участвуют в модуляции ноцицептивных процессов [57] (см. гл. 2).

Вне зависимости от противоречий, связанных с опиоидзависимыми и опиоиднезависимыми механизмами α₂-индуцированной аналгезии, су­ществуют многочисленные доказательства синергизма воздействия α₂-агонистов и опиоидов на уровне спинного мозга. Omote и сотр. [58] продемонстрировали синергизм взаимодействия между опиоидной аналге-зией, опосредованной дельта-рецепторами, и клофелином на большом числе различных нейронов. В двух исследованиях на крысах было показано усиление анальгетических реакций при введении субанальгетических доз клофелина субарахноидально и морфина обычным путем или тоже субарахноидально [49, 59].