Типы наследования признаков

Законы Менделя и хромосомная теория наследственности явились основой для изучения типов наследования признаков и проведения генеалогического анализа, то есть анализа родословных. Различают следующие типы наследования:

1.Моногенное наследование. Признак, кодируемый одним геном, наследуется в соответствии с законами Менделя и называется менделирующим.

Совокупность всех генов организма называется генотипом. Фенотип — это реализация генотипа (в морфологическом и биохимическом отношениях) в конкретных условиях внешней среды. Одно из возможных структурных состояний гена называется аллелем. Аллели возникают в результате мутаций. Потенциальное число аллелей для каждого гена практически не ограничено. У диплоидных организмов ген может быть представлен только двумя аллелями, локализованными на идентичных участках гомологичных хромосом. Состояние, когда гомологичные хромосомы несут разные аллели одного гена, называется гетерозиготным.

Наследование моногенных болезней — аутосомное или сцепленное с X-хромосомой — можно определить при изучении родословной. По характеру проявления признака в гетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное. При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна из гомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном — только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель. Характер наследования моногенных признаков зависит от двух обстоятельств: (1) является признак доминантным или рецессивным и (2) находится ли соответствующий ген в аутосоме или в половой хромосоме. В соответствии с этим выделяют аутосомно-доминантный тип наследования, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом, который, в свою очередь, также может быть доминантным или рецессивным.

А) Аутосомно-доминантное наследование. К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона, ахондроплазия (хондродистрофия) и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).

При аутосомно-доминантном типе наследования при скрещивании гомозиготных альтернативных особей признак проявляется в каждом поколении вне зависимости от пола у всех потомков в F1 и в 75% случаев в F2. Особи с доминантным признаком могут быть как гомозиготными (АА), так и гетерозиготными (Аа) носителями доминантного аллеля. Для того чтобы это выяснить, необходимо провести анализирующее скрещивание такой особи с рецессивной гомозиготой. Если исследуемая особь является доминантной гомозиготой, то все потомки от этого скрещивания будут иметь доминантный признак, и при этом будут гетерозиготами (Аа). Во втором случае в потомстве с равной вероятностью будут наблюдаться особи как с доминантным (Аа), так и с рецессивным (аа) признаком. В некоторых случаях аутосомно-доминантное заболевание присутствует у одного из родителей больного. При этом вне зависимости от пола вероятность проявления признака в потомстве гетерозиготного носителя доминантной мутации составляет 50%, а гомозиготного – 100%.

В целом основными признаками, позволяющими заподозрить аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, являются следующие:

1) заболевание проявляется в каждом поколении без пропусков. Исключения составляют случаи новой мутации или неполной пенетрантности (проявляемости) гена;

2) каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминантным заболеванием, имеет 50 %-ный риск унаследовать это заболевание;

3) лица мужского и женского пола поражаются одинаково часто и в одинаковой мере;

4) наблюдается «вертикальный» характер передачи заболевания в родословной, т. е. больной ребенок имеет больного родителя;

5) непораженные члены семьи свободны от мутантного гена, и в этой связи риск рождения больного ребенка сопоставим с частотой мутации.

Б) Аутосомно-рецессивное наследование. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея—Сакса, муковисцидоз и большинство наследственных нарушений обмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных.

При аутосомно-рецессивном типе наследования признак у гибридов первого поколения будет отсутствовать, однако в F2 вероятность рождения особей с рецессивным признаком составит 25% вне зависимости от их пола. При проведении анализирующего скрещивания рецессивный признак, также как и доминантный, будет наблюдаться у половины потомков. Особи с рецессивным признаком являются гомозиготными носителями рецессивного аллеля (аа). Чаще всего они появляются в потомстве гетерозиготных родителей, которые сами не имеют рецессивного признака, но являются гетерозиготными носителями мутации. Таких родителей называют облигатными гетерозиготами. Вероятность рождения больного ребенка у облигатных гетерозигот по закону Менделя составляет 25%. Если речь идет об аутосомно-рецессивном заболевании, то родители больного ребенка, как правило, здоровы, но они могут иметь нескольких больных детей.

Для возникновения редких аутосомно-рецессивных заболеваний характерны следующие условия:

1) родители больного ребенка, как правило, здоровы;

2) мальчики и девочки заболевают одинаково часто;

3)повторный риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием составляет 25 %;

4) отмечается «горизонтальное» распределение больных в родословной, т. е. пациенты чаще встречаются в рамках одного сибства;

5) наблюдается увеличение частоты больных детей в группах родителей, связанных родством, причем, чем реже аутосомно-рецессивное заболевание встречается в популяции, тем чаще больные происходят из кровнородственных браков.

В) Наследование, сцепленное с X-хромосомой. К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.

При Х-сцепленном наследовании будут наблюдаться фенотипические различия в потомстве в зависимости от направления скрещивания, то есть в зависимости от присутствия в родительском поколении признака у матери или отца. Если признак доминантный и присутствует у гомозиготной матери, то в F1 все особи независимо от пола будут иметь этот признак, а в F2 будет наблюдаться расщепление 3:1, при этом признак будет отсутствовать только у половины особей мужского пола. В потомстве гетерозиготной матери вероятность рождения особей с доминантным признаком составит 50% независимо от пола. Если же доминантный признак в родительском поколении будет у отца, то в первом поколении этот признак будет присутствовать только у дочерей, а во втором – как у дочерей, так и у сыновей с вероятностью 50%. Основными признаками Х-сцепленного доминантного типа наследования являются следующие:

1) болезнь встречается у мужчин и женщин, но у женщин в два раза чаще;

2) больной мужчина передает мутантный аллель только своим дочерям, а не сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому;

3) больные женщины передают мутантный аллель половине своих детей независимо от пола;

4) женщины в случае болезни страдают менее тяжело (они гетерозиготы), чем мужчины (являющиеся гемизиготами).

При рецессивном сцепленном с полом типе наследования признак чаще всего будет выявляться у особей мужского типа, и будет наблюдаться передача признака от «деда» к «внуку». Никогда не будет наблюдаться передача заболевания от отца к сыну, так как сын не наследует Х-хромосому отца, она всегда материнского происхождения. В большинстве случаев особи мужского пола с рецессивным сцепленным с полом признаком с вероятностью 50% будут появляться в потомстве гетерозиготных матерей, не имеющих этого признака. Все потомки первого поколения у отца с рецессивным признаком не будут иметь этого признака, однако половина его дочерей будут нести мутацию в гетерозиготном состоянии, и вероятность рождения у них особей мужского пола с рецессивным признаком, как мы уже говорили раньше, составит 50%.

Таким образом, основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие:

1) заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;

2) признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипически здоровых дочерей половине его внуков;

3) заболевание никогда не передается от отца к сыну;

4) у носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.

Тип наследования признаков, определяемых генами Y-хромосомы, называется голандрическим и для него характерна передача признака от отца к сыну. В последние десятилетия накопилось много фактов, свидетельствующих о наличии большого числа отклонений от менделеевских типов наследования.

2.Полигенное наследование не подчиняется законам Менделя и не соответствует классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с X-хромосомой.

1. Признак (заболевание) контролируется сразу несколькими генами. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов.

2. К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца.

3. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей.

4.Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.

5. Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно.

Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики были изучены другие типы наследования, отличные от моногенного и полигенного.

1. Мозаицизм — наличие в организме двух или более клонов клеток с разными хромосомными наборами .Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций. Мозаицизм наблюдается при многих хромосомных болезнях. Считается, что соматические мутации и мозаицизм играют немаловажную роль в этиологии многих видов злокачественных новообразований. Мозаицизм встречается также и среди половых клеток. При оогенезе происходит 28—30 митотических делений, а при сперматогенезе — до нескольких сотен. В связи с этим при несоматическом мозаицизме повышаются частота проявления мутации и риск передачи ее следующим поколениям. Несоматический мозаицизм наблюдается при несовершенном остеогенезе и некоторых заболеваниях, наследуемых сцепленно с X-хромосомой.

2. Митохондриальные болезни. Митохондрии имеют собственную ДНК; мтДНК располагается в матриксе органеллы и представлена кольцевой хромосомой. Считается, что при клеточном делении митохондрии случайно распределяются между дочерними клетками. Для митохондриальных болезней характерна различная экспрессивность, поскольку фенотипическое проявление патологического гена зависит от соотношения нормальных и мутантных митохондрий. Среди митохондриальных болезней лучше всего изучен синдром Лебера. Заболевание проявляется быстрым развитием атрофии зрительных нервов, которая ведет к слепоте. Митохондриальные болезни наследуются только по материнской линии.

3. Геномный импринтинг. Согласно Менделю, проявление признака не должно зависеть от того, получен ли ген от матери или от отца. У этого правила существуют исключения, например геномный импринтинг.

а. Самые известные примеры геномного импринтинга — синдром Прадера—Вилли и синдром Ангельмана. Оба заболевания вызваны делецией длинного плеча 15-й хромосомы. Однако, если мутантную хромосому ребенок унаследовал от отца, развивается синдром Прадера—Вилли. Клинические проявления — ожирение, гипогонадизм, маленькие кисти и стопы, умственная отсталость. Если же мутантная хромосома получена от матери, развивается синдром Ангельмана. Клинические проявления синдрома Ангельмана — характерная походка (на широко расставленных ногах с согнутыми в локтях руками) и характерные черты лица (прогения, макростомия, широкие межзубные промежутки, расходящееся косоглазие).

б. Причины геномного импринтинга пока не установлены, возможно, он связан с разным типом укладки ДНК в мужских и женских гаметах.

4. Однородительская дисомия — переход к потомку пары гомологичных хромосом от одного из родителей. С однородительской дисомией, возможно, связана передача гемофилии A от отца сыну. Пока не ясно, следует ли считать однородительскую дисомию особым случаем мозаицизма или это отдельная хромосомная аномалия.