Иммунологическая стадия.
Патохимическая стадия.
Патофизиологическая стадия. Аллергические реакции I типа
Опосредованные иммуноглобулинами Е или анафилактические реагинового типа аллергические реакции.
Клеточные взаимодействия являются основой развития иммунного, а, следовательно, и аллергического ответа. Для оптимальной активации Т-кле-ток необходимы моноциты или макрофаги. При контакте с антигенами или метогенами макрофаги секретируют ИЛ-1, который индуцирует, во-первых, рецепторы Т-клеток к Т-клеточному фактору роста или ИЛ-2, во-вторых, секрецию ИЛ-2.
В свою очередь ИЛ-2 стимулирует Т-клетки к выполнению эффекторной, или регуляторной (хелперная, супрессорная), функции и к экспрессии на своей поверхности рецепторов ИЛ-2.
Т-хелперы кооперируются с В-клетками, специфичными к детерминантам этого антигена, и активируют их к синтезу соответствующих антител. Не менее важна функция Т-супрессоров, которые осуществляют «отрицательную обратную связь» в механизмах клеточной кооперации, угнетая иммунный ответ.
Аллергическая реакция клеток-мишеней представляет собой активный энергозависимой нецитотаксический процесс. Аллергическая секреция медиаторов из клеток-мишеней должна находится под контролем тех универсальных внутриклеточных биохимических механизмов, которые регулируют разные эффекторные функции клеток, в том числе и секреторный процесс. Такого рода регулятором является система циклических нуклеотидов: циклического 37, 57-аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического З7, 57-гyaнo-зинмoнoфocфaтa (цГМФ).
Накопление и поддержание в клетках цАМФ осуществляется посредством фермента аденилатциклазы, стимулирующее действие на которую оказывают -адренергические агенты, простагландин Е, агенты, стимулирующие гистаминовые рецепторы Н2-типа. Синтез цАМФ из АТФ осуществляется при участии ионов Mg++.
В результате из одной молекулы АТФ образуется молекула цАМФ и пирофосфат. Образующийся в клетке цАМФ стимулирует специфические для данного типа клеток протеинкиназы, которые и осуществляют контроль за функцией данной клетки. Так, например, накопление в гладкомышечных клетках цАМФ, регулирует тонус гладкой мышцы, вызывая ее расслабление. В нервных клетках цимф приводит к торможению высвобождения из нервных окончаний нейромедиаторов. В эндокринных клетках цАМФ угнетает секрецию гормонов.
Внутриклеточное разрушение цАМФ осуществляется ферментом фосфодиэстеразой, но той ее формой, которая имеет большее сходство с цАМФ (мол. М. порядка 40000). В результате серии биохимических превращений образуются конечные продукты обмена цАМФ – аденин и гипоксантин. Функция фосфодиэстеразы может быть заторможена производными ксантина или некоторыми другими антифосфодиэстеразными препаратами (папаверином, дипиридамолом и др.). Таким образом, повышение внутриклеточного содержания цАМФ может быть достигнуто либо стимуляцией аденилатциклазы, либо торможением фосфодиэстеразы. Если использовать оба этих приема, то соответственно можно получить еще более значительный прирост содержания в клетке цАМФ.
Система циклического З7, 57-гуанозинмонофосфата (цГМФ) организовано аналогичным образом. Расположенная внутри клеточной мембраны ферментная система, осуществляющая синтез цГМФ, носит название гуанилатциклазы. стимуляция воспринимающей субъединицы гуанилатциклазы осуществляется холиномиметиками (ацетилхолином). цГМФ синтезируется из гуанозинтрифосфата (ГТФ), а разрушается фосфодиэстеразой, но той ее формой, которая имеет большее сходство с цГМФ (мол. м. порядка 80000).
Участие цАМФ и цГМФ в аллергической секреции медиаторов из клеток-мишеней заключается в том, что внутриклеточное увеличение содержание цАМФ тормозит секрецию медиаторов аллергии, а увеличение содержания цГМФ, напротив усиливает этот процесс.
Соединение аллергена с молекулами антител, фиксированными на клетках-мишенях, приводит к стягиванию этих молекул на клеточные поверхности и соответственно к стягиванию мембранных рецепторов, на которых фиксированы антитела. Такая перестройка мембраны сопровождается активацией, расположенной в мембране метилтрансферазы. Стимуляция метилтрансфераз сопровождается последовательным переходом фосфолипидов, находящихся в клеточной мембране, из одной формы в другие.
Внутримембранная перестройка фосфолипидов обеспечивает повышение проницаемости клеточной мембраны к ионам Са. Ионы Са из внеклеточной среды поступают внутрь клетки. Повышение концентрации свободных ионов Са внутри клетки достигается также освобождением их из связанного состояния из эндоплазматического ретикулума. Ионы Са, в свою очередь, активируют внутриклеточную сократительную систему, в результате чего и в тучных клетках, и в базофилах гранулы начинают перемещаться к периферии клетки, перигранулярные мембраны сливаются между собою, с общей клеточной мембраной и через участки повышенной проницаемости в клеточной мембране медиаторы аллергии, содержавшиеся в гранулах, покидают пределы клетки.
В самые начальные этапы аллергической реакции клеток вовлекаются фосфолипиды клеточных мембран. Этот процесс заключается в том, что активированная фосфолипаза А2 осуществляет высвобождение из фосфолипидов арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота является предшественником целого ряда продуктов, имеющих важное значение в развитии внешних клинических проявлений немедленной аллергии. Действие фосфолипаз тормозится липомодулином, который стимулируется стероидными гормонами. Этим и объясняется один из способов противоаллергического действия кортикостероидных препаратов.
Арахидоновая кислота подвергается дальнейшим превращениям двумя возможными путями:
во-первых, циклоксигеназным путем обмена, в результате чего образуется целая серия простагландинов, тромбоксанов, простоциклинов;
во-вторых, липоксигеназным путем обмена, приводящим к накоплению лейкотриенов.
Циклоксигеназа может быть заторможена нестероидными противовоспалительными препаратами (аспирином, индометоцином), блокирующими синтез простагландинов.
Рис. 5. Реагиновыи тип аллергической реакции