- •2.1.1. Факторы роста и их рецепторы
- •2.1.3. Пути передачи сигнала от рецепторов факторов роста
- •2.1.3.1. Ras и мар-киназа erk
- •2.1.3.2. Стрессорные мар-киназы
- •2.1.3.3. Фосфатидилинозитол-3-киназа (pi-3-киназа)
- •2.1.3.4. Фосфолипаза с γ
- •2.1.3.5. Малые регуляторные гтФазы семейства Rho
- •2.1.3.6. Нерецепторные тирозинкиназы
- •2.1.3.7. Транскрипционные факторы семейства nFκB/Rel
- •2.1.3.8. Активные формы кислорода
- •2.1.3.9. Негативная регуляция передачи сигнала от факторов роста
- •2.1.5. Механизмы регуляции пролиферации клеток при действии факторов роста
- •2.1.5.1. Клеточный цикл
- •2.1.5.2. Методы исследования клеточного цикла
- •2.1.5.3. Сигнальные пути регуляции клеточного цикла факторами роста
- •2.1.6. Механизмы регуляции апоптоза при действии факторов роста
- •2.1.6.1. Апоптоз
- •2.1.6.2. Методы исследования апоптоза
- •2.1.6.3. Сигнальные пути регуляции апоптоза факторами роста
- •2.2. Транскрипционные факторы семейства stat
- •2.2.1. Строение и активация транскрипционных факторов семейства stat
- •2.2.2. Действие транскрипционных факторов семейства stat на клетку и транскрипционные мишени stat-белков
- •2.2.3. Дополнительные механизмы регуляции активности stat-белков
- •2.2.3.1. Активация фосфорилированием по тирозину
- •2.2.3.2. Регуляторное фосфорилирование по серину
- •2.2.3.3. Димеризация, взаимодействие с днк, активация транскрипции
- •2.2.3.4. Негативная регуляция stat-пути
- •2.2.5. Регуляция пролиферации и апоптоза транскрипционными факторами семейства stat
2.1.3.6. Нерецепторные тирозинкиназы
Помимо рецепторов факторов роста, в клетке существуют тирозинкиназы, не являющиеся рецепторами. Многие из них осуществляют функцию передачи сигнала от рецепторов, лишенных собственной тирозинкиназной активности (например, JAK-киназы передают сигнал от рецепторов цитокинов, FAK и киназы Src-семейства – от интегринов). В то же время ряд тирозинкиназ может активироваться рецепторами факторов роста и передавать сигнал к активации других путей. Нерецепторные тирозинкиназы могут фосфорилировать субстраты по сайтам, по которым это не в состоянии сделать тирозинкиназа рецептора, в том числе и фосфорилировать дополнительные тирозины на рецепторе. Наиболее часто рецепторами факторов роста активируются тирозинкиназы семейств Src, JAK и FAK. Роль нерецепторных тирозинкиназ может быть различна для разных рецепторов и иногда даже для разных клеток (Abram, Courtneidge, 2000; Hubbard, Till, 2000; Hubbard, Miller, 2007).
2.1.3.7. Транскрипционные факторы семейства nFκB/Rel
Транскрипционные факторы семейства NFκB/Rel до активации находятся в цитоплазме в комплексе с ингибирующими их ядерный транспорт белками семейства IκB. Фосфорилирование IκB киназами IKK приводит к протеосомной деградации IκB c последующей ядерной транслокацией NFκB и активацией транскрипции их мишеней. IKK и, следовательно, NFκB, активируются рецепторами TNFα и IL-1 (обычно через киназы МЕКК или NIK), а также PKB и некоторыми изоформами PKC в ответ на активацию PI-3 киназы. В ряде клеточных линий NFκB может активироваться и ростовыми факторами. Для активации NFκB строго необходим определенный уровень АФК в клетке, однако активация NFκB экзогенными АФК наблюдается не всегда. Обычный эффект активации NFκB – антиапоптотическое действие. Возможна передача через NFκB пролиферативного, а также проапоптотического сигналов (скорее всего, и то, и другое связано с экспрессией с-Мус), а в ряде случаев – и антипролиферативного сигнала и индукция клеточного старения (Mercurio, Manning, 1999; Dutta et al., 2006; Gosselin, Abbadie, 2003).
2.1.3.8. Активные формы кислорода
Активные формы кислорода, в первую очередь H2O2, образуются в клетке в результате деятельности NADPH оксидазы, активирующейся при действии факторов роста (через Rac) или лигандов семейства TNF (через адапторные белки TRAF), и играют важную роль при передаче сигнала и регуляции клеточного цикла. АФК вызывают активацию ряда сигнальных путей, в том числе MAP-киназ (p38, JNK, ERK-1,2 и ERK-5), тирозинкиназ (Src, JAK), ингибирование тирозиновых фосфатаз, помогают активации NF-κB, Ras, PKC, p53, AP-1. Механизмами вызываемой АФК активации сигнальных путей могут быть как прямая активация ряда сигнальных молекул через изменение их конформации (в частности через окисление остатков цистеина), так и их фосфорилирование вследствие ингибирования клеточных фосфатаз. Влияние АФК (в физиологических концентрациях) на клеточный цикл опосредуется активацией ими сигнальных путей; определенный уровень АФК необходим для передачи митогенного сигнала (по-видимому, в первую очередь за счет увеличения фосфорилирования по тирозину при ингибировании тирозинфосфатаз), но повышение их уровня вызывает апоптоз (Adler et al., 1999; Droge, 2002).