2.1.3.3. Фосфатидилинозитол-3-киназа (pi-3-киназа)

Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI-3-киназа) – фермент, состоящий из двух субъединиц, регуляторной р85 и каталитической р110, – фосфорилирует молекулы фосфатидилинозитол-4-фосфата и фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата по положению 3 инозитольного кольца (Katso et al., 2001). Она активируется при связывании SH2-домена в составе р85 с фосфорилированными по тирозину последовательностями в составе молекул рецепторов ростовых факторов, интегринов и различных адаптерных белков, а также при непосредственном взаимодействии р110 с активированным Ras. Фосфорилированные липиды, продуцируемые PI-3-киназой, в свою очередь, активируют ряд молекул через домены плекстриновой гомологии, в том числе серин-треониновую протеинкиназу B (PKB), или Akt, – эффективный передатчик сигнала на супрессию апоптоза, стимуляцию пролиферации, усиление трансляции и процессов метаболизма (Katso et al., 2001; Plas, Thompson, 2005). PI-3 киназа и PKB являются протоонкогенами, а негативный регулятор PI-3 киназного пути – фосфатаза PTEN – опухолевым супрессором.

2.1.3.4. Фосфолипаза с γ

Одним из важнейших субстратов рецепторных тирозинкиназ является фосфолипаза С γ – фермент, катализирующий расщепление фосфатидилинозита (PI) и его 4- и 4,5-фосфорилированных производных (PIP и PIP₂) (Carpenter, Ji, 1999). В ходе последней реакции, имеющей наибольшее значение, образуются инозит-1,4,5-трифосфат (IP₃) и диацилглицерол (DAG). IP₃ вызывает выход ионов кальция из внутриклеточных депо, что приводит к изменению активности многих белков при связывании ионов Ca²⁺. DAG активирует протеинкиназы С (PKC), фосфорилирующие различные клеточные субстраты, в том числе способные активировать каскад ERK. Аналогичный каскад реакций вызывает фосфолипаза С β, активирующаяся при взаимодействии с субъединицами α_q и α_c гетеротримерных G-белков.

Своими SH2-доменами PLCγ связывается с фосфотирозин-содержащими участками рецепторных тирозинкиназ и фосфорилируется ими по трем остаткам тирозина. Особенно важно для ее активации фосфорилирование по Tyr-783. Кроме рецепторов факторов роста, PLCγ может активироваться цитокиновыми рецепторами, антигенраспознающими рецепторами T- и B-лимфоцитов, рецепторами иммуноглобулинов (Carpenter, Ji, 1999). Роль PLCγ при передаче сигнала от факторов роста ткане- и лигандспецифична и может проявляться в стимуляции пролиферации, выживания или миграции (Carpenter, Ji, 1999).

2.1.3.5. Малые регуляторные гтФазы семейства Rho

Наиболее известными представителями семейства Rho являются малые регуляторные ГТФазы Rho, Rac и cdc42 (Kjoller, Hall, 1999). Каждая из них вызывает образование определенных структур актинового цитоскелета: Rho – стресс-фибрилл (мощных тяжей актина, содержащих α-актинин и миозин и заканчивающихся в контактах фокальной адгезии), Rac – ламеллоподий (широких образований с волнистым краем, обычно на передней стороне мигрирующей клетки), cdc42 – филоподий (микроворсинок). Кроме того, ГТФазы семейства Rho способны активировать стрессорные МАР-киназы, транскрипционные факторы NFκB и SRF, вызывать генерацию АФК, регулировать сократимость, адгезию и миграцию клеток (Bishop, Hall, 2000). Наиболее известными активаторами ГТФазы семейства Rho являются интегрины (свои для каждой из трех ГТФаз), лиганды рецепторов, сопряженных с гетеротримерными G-белками (для Rho и cdc42) (Kjoller, Hall, 1999), факторы роста (активируют преимущественно ГТФазу Rac через Ras или PI-3 киназу, но в ряде случаев способны активировать Rho и cdc42) (Schiller, 2006).