2.2.3. Дополнительные механизмы регуляции активности stat-белков

По современным данным, в регуляции активности STAT белков может участвовать множество тирозиновых и сериновых киназ. Также существует несколько типов белковых ингибиторов STAT-пути, действующих на разных стадиях передачи сигнала, и показана регуляция факторов STAT дефосфорилированием клеточными фосфатазами. Кроме того, взаимосвязь с другими сигнальными путями осуществляется на стадии взаимодействий факторов STAT с другими транскрипционными факторами на промоторах регулируемых генов (Никольский, Василенко, 2000).

2.2.3.1. Активация фосфорилированием по тирозину

Механизм фосфорилирования транскрипционных факторов семейства STAT по тирозину зависит от типа активирующего стимула и типа клеток и подвержен тонкой регуляции со стороны различных сигнальных путей.

Помимо JAK-киназ и рецепторов факторов роста, STAT-белки могут фосфорилироваться другими тирозинкиназами. Участие в фосфорилировании STAT-белков показано для ряда цитоплазматических киназ семейства Src (c-Src, Fyn, Lck), киназы Fes, киназы с-Abl, киназы BMX/Etk (Tec-семейство) и киназ FAK и Pyk2 (семейство FAK) (Darnell, 1997; Никольский, Василенко, 2000; Xie et al., 2001; Shi, Kehrl, 2004). STAT-белки могут активироваться онкогенными формами этих тирозинкиназ, или же тирозинкиназы могут участвовать в передаче сигнала на активацию STAT от факторов роста, цитокинов, рецепторов, сопряженных с G-белками, интегринов, а также при действии на клетки факторов небелковой природы – гиперосмотического шока, ультрафиолета, АФК. Так, на ряде клеточных линий показано, что при действии EGF активация STAT1, STAT3 и STAT5 зависит от активности Src-киназы (Quesnelle et al., 2007). Киназы могут образовывать сложные каскады, фосфорилируя друг друга и адаптерные белки, предоставляющие сайты для связывания SH2-доменов. Так, трансформация клеток v-Src приводит к активации STAT1 и STAT3, но для этого может требоваться также наличие JAK1 и рецептора PDGF, причем активации STAT5 не происходит (Zhang et al., 2000). Для STAT1 и STAT3 показана активация при действии АФК при участии нерецепторных тирозинкиназ Src- и JAK-семейств и трансактивации рецептора EGF (Бурова и др., 2001; Бурова и др., 2003; Sato et al., 2003).

Фосфорилирование STAT3 по тирозину может ингибироваться МАР-киназами JNK (Lim, Cao, 1999) и ERK (Jain et al., 1998). Высказано предположение, что это может быть связано с фосфорилированием STAT-белков по серину, которое хоть и необходимо для активации транскрипции, но может препятствовать фосфорилированию по тирозину, если осуществляется до него (Jain et al., 1998). Напротив, имеются данные о том, что МАР-киназа р38 необходима для фосфорилирования STAT1 по тирозину в ответ на гиперосмотический стресс (Bode et al., 1999). Активация STAT3 может ингибироваться циклином D (Bienvenu, 2001).

2.2.3.2. Регуляторное фосфорилирование по серину

Наряду с фосфорилированием по тирозину, некоторые STAT-белки (l, 3, 4, 5А и 5В) фосфорилируются по консервативному остатку серина на С-конце (Wen et al., 1995; Decker, Kovarik, 2000). Фосфорилирование по серину обычно требуется для активации транскрипции (хотя и не на всех промоторах), по-видимому, за счет привлечения ацетилтрансфераз гистонов СВР/р300. Ряд стимулов (LPS (по-видимому, через рецепторы TLR), TNFα, ультрафиолетовое облучение) вызывает фосфорилирование STAT1 и STAT3 только по серину, а не по тирозину (Decker, Kovarik, 2000; Shoenfelt, Fenton, 2006). Фосфорилирование STAT1 по серину важно также для многочисленных случаев активации транскрипции в нефосфорилированном по тирозину состоянии (Kumar et al., 1997; Chatterjee-Kishore et al., 2000; Stephanou et al., 2001; Stephanou, Latchman, 2005), но не нужно при активации транскрипции от интерферона α в комплексе со STAT1 и IRF-9 (Uddin et al., 2000).

В фосфорилировании STAT3 по серину могут участвовать МАР-киназы ERK и JNK. МАР-киназа p38 и PKCδ могут фосфорилировать как STAT1, так и STAT3. В ряде случаев показана зависимость фосфорилирования STAT1 от активности mTOR, PI-3 киназы (которая может активировать как mTOR, так и PKCδ), CaMKII (кальмодулин-зависимой киназы II) и PKR (Kovarik et al., 1999; Goh et al., 1999; Turkson et al., 1999; Decker, Kovarik, 2000; Nair et al., 2002; Uddin et al., 2002). ERK, по всей видимости, не способна фосфорилировать STAT1 (Chung et al., 1997). В разных случаях один и тот же STAT может фосфорилироваться разными киназами – например, STAT1 фосфорилируется МАР-киназой p38 в ответ на стресс, но не на IFNγ (Kovarik et al., 1999).