20. Определение биодоступности in vitro для таблеток на примере однофазной модели высвобождения фармацевтических субстанций из лс.

Надѐжным методом контроля качества и стабильности таблеток и капсул является тест «растворение», представляющий однофазную модель высвобождения.

Под «Растворением» подразумевают количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определѐнное время должно перейти в раствор из твѐрдой дозированной лекарственной формы. Испытание по тесту «Растворение» используют как надѐжный способ оценки качества твѐрдых дозированных лекарственных форм, для обеспечения их однородности и биоэквивалентности внутри серий, для оценки стабильности и определения сроков годности, для разработки единых стандартов на лекарственные формы, выпускаемые различными производителями, для разрешения их применения и закупок за рубежом. Большое значение тест «Растворение» имеет при оценке изменений в производстве: изменения в составе лекарственной формы, места, условий и увеличении объѐмов производства, для сравнительных исследований растворения дженериков (воспроизведѐнных лекарственных средств). Это испытание обязательно проводят на все новые лекарственные препараты, при изменении упаковочных материалов с целью объективной оценки их биодоступности. Трудно установить, какие из свойств лекарственных веществ и какие из параметров производства являются критическими, поэтому процессы испытания in vitro по тесту «растворение» должны проводиться как при разработке новых составов, так и при изучении качества лекарственных препаратов от серии к серии. Испытания проводят с помощью приборов, работа которых основана на измерении скорости перехода лекарственного вещества в раствор (в ионизированное, молекулярное состояние) после дезинтеграции твердой лекарственной формы. Основными конструктивными элементами приборов являются термостатируемая ѐмкость с сосудом (-ами) со средой высвобождения и устройства, обеспечивающего дезинтеграцию твердой лекарственной формы. Это идентификатор скорости растворения типа «вращающаяся корзинка», РС-1, VK-700, SOTAX AT 7, прибор фир-мы «Erweka», аппарат «Лопастная мешалка» и их аналоги.

21. Определение биодоступности in vitro для таблеток на примере мембранных многофазных моделей высвобождения фармацевтических субстанций из ЛС.

К мембранным моделям принадлежат приборы «Resomat II», «Sartorius» (модели H. Stricker), модели всасывания по V. P. Bhavnagri и P. Speiser, W. Furst и R. Neubert. Прибор «Resomat II» работает по принципу принудительной конвекции растворяющейся среды с постоянным удалением из неѐ растворенного вещества. С помощью этого прибора изучают растворение, распределение и перенос лекарственного вещества. Имеется две фазы: Фаза ДК (донорный компонент) − водная фаза с рН 1,2-7,6 (кислая среда желудка рН 1,5; среда двенадцатиперстной кишки рН 4,00; среда остального кишечника рН 7,6). Фаза АК (акцепторный компонент) − липидная фаза представлена органиче-скими растворителями: хлороформ, н. октанол, смесь н. октанола с циклогексаном и др. Лекарственное вещество, растворяясь в водной фазе (ДК), проходит под давлением через мембрану (ЛМ) и переходит в липидную фазу (АК). Распределение лекарственного вещества ускоряется с помощью магнитной мешалки. Увеличение концентрации препарата соответствует его всасыванию в желудочно-кишечном тракте. При отборе проб взятый объѐм восполняется чистым растворителем. Прибор «Sartorius» (модель всасывания по H. Stricker ) моделирует работу желудочно-кишечного тракта и определяет скорость растворения и скорость всасывания лекарственного вещества из препарата. Прибор состоит из двух диффузионных камер. В первой камере находится 100 мл искусственного желудочного сока, который через 30 мин заменяют кишечным соком (рН 6,5). В искусственных соках испытуемое вещество растворяется. Во второй камере − 100 мл искусственной плазмы крови с рН 7,5. Между ними в диффузионной камере − липидная мембрана (ЛМ) - фильтр системы «Sartorius». Поры мембраны наполнены жидкой липидной фазой, , содержащей неполярные растворители: хлороформ, пентан, гексан и др. Таких мембран две: одна − для исследования всасывания из желудка, другая − из кишечника. Мембраны имитируют процесс всасывания в стенках желудочно-кишечного тракта. Липидный барьер преодолевают молекулы лекарственного вещества, обладающие сродством к липидам и не ионизирующие на ионы. По диффузии лекарственного вещества в искусственную плазму определяют константу скорости диффузии, которая прямо пропорциональна константе скорости всасывания. .Для контроля качества лекарств H. Stricker сравнивает коэффициенты скорости in vitro в модели транспорта и вычисленные из данных in vivo. V. P. Bhavnagri и P. Speiser предложили модельную систему (для пероральных и ректальных лекарственных форм. ДК (водная фаза) объѐмом 7,5 см3, АК (липидная фаза) - 250 см3 и мембраной (ЛМ) из ацетата целлюлозы площа-дью 19,6 см2. Рабочая группа во главе с W. Fürst и R. Neubert для оценки биодоступности пероральных лекарственных форм рекомендует модельную систему. Она состоит из водной фазы (ДК) объѐмом 50 см3 и липидной фазы (АК) - 400 см3 и мембраны площадью 160 см2. ДК с обеих сторон ограничивается. Движение раствора осуществляется за счѐт умеренной вибрации. Одновременно можно проводить четыре опыта.

22.Растворение определяют также на многофазных моделях, которые могут быть мембранные и распределительные. Основное назначение моделей распределения - исследование перехода активного вещества через жидкий барьер между донорной и акцепторной частями, находящийся в контакте с обеими, и не смешивающийся с ними. Предпочтение следует отдать модели «вращающаяся колба»или модели всасывания по Koch.Однако двух - и трѐхфазные системы при изучении всасывания лекарственных веществ из твѐрдых лекарственных форм не оправдались, так как составныечасти лекарственной формы не могут растворяться не только в водной фазе, но и в липидной фазе. Распределительные модели не были приняты, а предпочтение отдано мембранным моделям.В Венгрии создана установка, при помощи которой прослеживается путь препарата в организме, определяются его возможные химические превращения. Установка определяет время, необходимое для вывода препарата из организма.Изучать

фармакокинетические процессы стало возможно, используя аналоговую вычислительную машину. В США с помощью аналоговой вычислительной машины изучена кинетика всасывания, метаболизм и выделение амфетамина сульфата, вводимого внутривенно и орально. Затем определяют концентрацию амфетаминав плазме крови методом газожидкостной хроматографии.

В связи с развитием биофармации и необходимости оценки биодоступно

сти лекарств назрела необходимость подготовки клинических фармацевтов (провизоров), владеющих методами фармакокинетического анализа.

23.Суть метода состоит в том,что небольшое количество испытуемой мази наносят на агаровый гель,содержащийреактив,который образует окрашенные соединения с лекарственным веществом.По мере диффузии лекарственных в-в из мази окрашенная зона геля увеличивается.Линейными размерами этой зоны и может быть измерена степень диффузии в-ва из мази.Техника проведения метода упрощается при использовании красителя в кач. Диффундирующего в-ва.Если в-во способно флюоресцировать,то для его идентефикации применяется аппарат для флуоресцентного анализа

24.Метод при котором изучаемая мазь отделяется от диффузионной среды какой-либо полупроницаемой мембраной.В качестве мембран используют различные материалы(например-целлофан).Материал не вступает во взаимодействие с лекарственными веществами,а толщина целлофановой пленки оказывает незначительное влияние надиффузию.Процесс исследования заключается в том,что определенное кол-во мази помещают в камеру для диализа,к-я погружается в физиологический раствор.Исследование проводят при температуре 37*.Диффундированное лек в-во определяют обычными химическими или физико-химическими методами.

25.Стандартизация:внешний вид(показатели);идентефикациядв;стабильность;контроль степени высвобождения дв;структурно-механическиесв-ва;однородностьмассы;однородностьсодержания;колич содержание дв;МЧ.К основным реологическим свойствам мазей относятся пластичность, эластичность, структурная вязкость, тиксотропность определение которых может служить эффективным и объективным контролем качества мазей при их производстве и хранении .Наиболее важной реологической характеристикой, определяющей свойства дисперсной системы, является вязкость. Вязкость (внутреннее трение) – свойство текучих тел оказывать сопротивление передвижению одной их части относительно другой.1. МЕТОД КАПИЛЛЯРНОЙ ВИСКОЗИМЕТРИИ Определение вязкости проводят, используя подходящий капиллярный вискозиметр, при температуре (20+0,1)С, если не указана другая температура в частной статье. Время вытекания от одной отметки вискозиметра до другой измеряется секундомером с точностью до одной пятой секунды. Полученные данные годятся при условии, что результаты двух последовательных измерений отличаются не более, чем на 1%. Время вытекания испытуемой жидкости определяют как среднее не менее трех измерений. Динамическую вязкость η, выраженную в милипаскальсекундах (мПа с)вычисляют по формуле: , kpt = h где: k -постоянная вискозиметра, в миллиметрах квадратных на секунду в квадрате(мм2. с-2); p – плотность испытуемой жидкости, в миллиграммах на миллиметр кубический (м. мм-3), полученная умножением относительной плотности ( 2020 d ) на 0,9982; t – время вытекания испытуемой жидкости, в секундах (с). 2.. МЕТОД РОТАЦИОННОЙ ВИСКОЗИМЕТРИИ Принцип действия чаще всего используемых ротационных вискозиметров лежит в измерении силы сдвига в жидкой среде, расположенной между двумя коаксиальными цилиндрами, один из которых вращается двигателем, а второй приводится во вращение первым. Вязкость (структурная, эффективная или кажущаяся) характеризуется углом (М), на который поворачивается второй цилиндр; этот угол пропорционален моменту силы, выраженному в ньютон-метрах (Н.м.). В случае ламинарного потока динамическую вязкость η, выраженную в паскаль-секундах (Па .с), вычисляют по формуле: n=1/w(M/4П*h)*(1/RA2-1/RB2)где: h – глубина погружения второго цилинда в жидкую среду, в метрах; A R – радиус меньшего из цилиндров, в метрах; B R – радиус большего из цилиндров, в метрах; w – угловая скорость, в радианах в секунду.

26.Стандартизация:внешний вид(показатели);идентефикациядв;стабильность;контроль степени высвобождения дв;структурно-механическиесв-ва;однородностьмассы;однородностьсодержания;колич содержание дв;МЧ.Определение скорости высвобождения invitro:Прямая диффузия. В этом случае проба мази должна находиться в непосредственном контакте со средой, в которую диффундирует лекарственное вещество.Диффузия через мембрану. Суть метода заключается в том, что исследуемая мазь отделена от водной среды полупроницаемой мембраной…invivo: 1. Определение резорбированного количества препаратов по разнице между нанесенной пробой и невсосавшейся частью. Подобная оценка допустима на коже как животного,- так и человека. 2.  Гистологические исследования позволяют определить с помощью микроскопа, какого слоя кожи достиг препарат. Они могут быть продольными (для определения глубины проникновения) или поперечными (для оценки области распространения мази).3.  Определение после локального нанесения препаратов, разорбировавшихся в крови, органах и тканях, выделениях или выдыхаемом воздухе.

4. Радиоизотопный  метод с применением  меченых  препаратов.

27.После применения фарм.субст. должна проникнуть через биологические мембраны.Всасывание в-в осущ. по различным мех-мам,которые лежат в основе интраклеточного пути поступления в-в в организм.

1.Пассивная диффузия (Ф.суб. растворяется в липидах мембраны и передвигается через неё.Транспорт обуславливает физическая закономерность деффузии через полупрониц. мемб.)

2.Конвективное всасывание (Этим методом всасываются небольшие молекулы радиусом около 0,4нм через поры мембран,наполненныеводой.Эффективность конвективного всас(фильтрации) зависит от осмотичдавления,вязкостисреды,толщмемб,площади пор и их количества. 3.Активный транспорт (В этом случае мембраны содержат транспортные системы и играют активную роль при переносе фармсубстанции.Специальный носитель как составная часть мембраны образует комплекс с ф.с. на наружной стороне мембраны и отдаёт её с другой стороны.Затем освобожденный носитель возвращается опять к наружной стороне мембраны.Действует против градиента концентрации с затратой энергии АТФ.

4.Облегченный активный транспорт (В транспорте в-в принимают участие молекулы специфических переносчиков.Перенос происходит по концентрационному градиенту,но скорость его выше чем простой диффузии без участия переносчика)

5.Эндоцитоз (Транспортная система при которой клетки обволакивают маленькие частицы в-ва или маленькие капельки и поглощают их в форме вакуоли,которая отделяется от мембраны,переходит к противоположной мембране клетки,и оттуда попадает в ток крови или лимфы)