3. Различают пять основных групп фармацевтических факторов.

1. Простая химическая модификация лекарственных веществ.

2. Физическое состояние лекарственных веществ.

3. Природа и количество вспомогательных веществ.

4. Вид лекарственной формы и пути введения препарата в организм.

5. Технологические операции, имеющие место при получении лекарств.

Тщательное исследование известных случаев терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов пока­зало, что активность действующеrо вещества (лекарствен­ного средства), ero высвобождение из лекарственной формы и всасывание находятся в тесной зависимости от фармацев­тических факторов.

Поэтому изучение последних является обязательным с точки зрения биофармации ввиду их существенноrо влияния на динамику биодоступности лекарственных веществ, стабильность лекарственных препаратов в процессе xpaHe­ния и мноrие друrие показатели.

Физическое состояние лекарственных веществ оказывает влияние на стабильность лекарственноrо препарата в процессе хранения, терапевтическую эффективность, скорость всасывания, распространения и выведения ero из орrанизма. Наиболее существенно влияют на фармакотерапию CTe­пень измельчения и полиморфизм лекарственных веществ.

, интенсивность всасывания и в конечном итоrе ero терапевтическую эффективность.

4.Простая химическая модификация лекарственных веществ имеет место в случаях использования препаратов, являющихся солями различных металлов (например, натриевая или кальциевая соль антибиотиков). Замена катиона Na+ на Ca2+ (или наоборот) или вообще замена соли на основание или кислоту исключают тождественность терапевтического действия. Практически это означает, что при сохранении неизменной основной химической структуры препарата, введение в его молекулу дополнительного катиона или замена одного катиона другим может изменить фармакотерапевтическое действие препарата. Отсюда, таким образом, следует вывод о недопустимости произвольной замены любого иона в молекуле лекарственного вещества. Биофармация уделяет серьезное внимание изучению фактора простой химической модификации, ибо учет ero влияния на фармакокинетику лекарственных веществ по­ зволяет значительно повысить эффективность лекарственHoro вмешательства, уменьшить расход лекарственных препаратов, резко повысить стабильность мноrих лекарствен­ных веществ и их препаратов.

5 Физическое состояние лекарственных веществ. Наиболее существенными являются степень измельчения и полиморфизм лекарственных форм. Измельчение лекарственных веществ является наиболее простой и в то же время одной из наиболее важных технологических операций, выполняемых фармацевтом при изготовлении лекарств. Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение (влияет на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпной вес, однородность смешения, точность дозирования и т.д.). От размера частиц в большой степени зависят скорость и полнота всасывания лекарственного вещества при любых способах назначения, а также его концентрация в биологических жидкостях (главным образом в крови). Таким образом, оказывается, что такая обычная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическому эффекту от действия лекарств. Это впервые было доказано для препаратов сульфаниламидов, антибиотиков, затем стероидов, производных салициловой кислоты, противосудорожных, обезболивающих, мочегонных, антидиабетических, кардиотонических, противотуберкулезных и других средств.

Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизированного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вызывает или быструю инактивацию препарата, или быстрое выведение препарата из организма или усиливает его нежелательное (побочное) действие на организм.Следует также обратить внимание на такое явление, как полиморфизм, т.е. способность одного и того же вещества образовывать разные по форме кристаллы.

Полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные, вещества.

В случае образования полиморфных модификаций одно и то же в химическом отношении вещество обладает различными химическими свойствами. Наиболее простым примером полиморфных модификаций являются графит, алмаз, уголь (все это углерод). Образование различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке и т.д. Учет и рациональное использование явления полиморфизма препаратов имеют большое значение для медицинской практики. Практически от того, какая кристаллическая модификация препарата содержится в лекарственной форме, зависит стабильность и эффективность лекарства. Ярким примером, показывающим терапевтическое значение факта полиморфизма лекарственных веществ, может служить инсулин. Осажденный инсулин представляет собой после реакции с хлоридом цинка нерастворимый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморфным или кристаллическим. При необходимости быстрого, непродолжительного действия используют легко всасывающийся аморфный цинк-инсулин. Кристаллический цинк-инсулин всасывается медленно и обеспечивает пролонгированное (длительное) действие гормона.

6. вспомогательные вещества. Под вспомогательными веществами понимается огромная группа веществ природного и синтетического происхождения, применение которых основано на их формообразующей способности и химической индифферентности.

Современная биофармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей. Вспомогательные вещества, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, сами обладают определенными физико-химическими свойствами. Они способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с факторами внешней среды. Любые вспомогательные вещества так или иначе воздействуют на систему “лекарственное вещество — макроорганизм”. Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ выяснения и учета их возможного влияния и на физико-химические свойства лекарства, и на терапевтическую эффективность препаратов. Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества. Весьма распространенное вспомогательное вещество лактоза так же, как и все другие, отнюдь не индифферентно.

Получение таблеток прак­тически невозможно без вспомоrательных веществ. В качестве таковых используют: разбавители (наполнители), раз­рыхлители, связывающие (склеивающие) вещества, анти­фрикционные (скользящие, смазывающие), красители или окрашенные материалы, стабилизаторы, пленкообразователи, корриrенты. Все эти вещества с биофармацевтических позиций значимы и в различной степени влияют на распа- даемость, растворение таблеток и их БД. Роль разбавителей в производстве таблеток весьма существенна: они в значительной мере определяют стабиль­ность лекарственных веществ, степень и скорость их усвoe­ния, орrанолептические свойства таблеток. Связывающие вещества оказывают влияние на скорость растворения. Антифрикционные и друrие вспомоrательные вещества также могут влиять на распадаемость и растворение табле­ток.

7. важное значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводились к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции и др.)

Применение высокочувствительных методов анализа позволили установить самые тесные взаимоотношения  лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как  желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ в мазях, наибольшее внимание уделяют основе. Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бактериостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды.

Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и др. активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролангировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.

      Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и др. лекарственных форм является коллаген. Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединение – включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию – раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.