Свертывание крови и фибринолиз

Функции системы крови и ее составной части — системы лимфы— чрезвычайно многообразны. Большинство этих функций связано с транспортной ролью крови и лимфы, которые перено­сят газы, питательные вещества, гормоны, медиаторы, подле­жащие экскреции продукты метаболизма, тепло. Помимо транспортных, кровь и лимфа выполняют собственные, присущие только им функции: защиту организма выработкой иммунных тел или действием клеток и лимфы, буферную роль в поддер­жании нормального состава воды, электролитов, кислых и ще­лочных продуктов во всех тканях и средах организма и, нако­нец, тромбообразование, спасающее организм от кровопотери, или тромболиз, предупреждающий ишемию.

Вопросами свертывания крови медицина занимается более 100 лет. Несмотря на большие успехи, достигнутые в изучении этой проблемы, она еще во многом остается неясной. Заложенная на рубеже прошлого и ны­нешнего столетия сравнительно простая по сути ферментативная теория Шмидта — Моравица обросла таким обилием нрвых сведений, что разобрать­ся в них полностью — дело будущего. Однако повседневная практика не позволяет реаниматологу ждать достижения абсолютной истины, потому что останавливать или предупреждать тромбозы и коагулопатические кровотече­ния надо уже сегодня.

Обеспечивая нормальное состояние системы кровообраще­ния, свертывание крови в свою очередь зависит от функционального состояния многих систем организма. На систему свертыва­ния крови влияют объем циркулирующей крови и скорость кровотока, газообмен, состояние эндокринной системы, костного моз­га, печени, селезенки, почек, лимфатической системы. Сверты­вание меняется при изменении реологических свойств крови, кислотно-щелочного состояния, электролитного баланса. Оно, наконец, зависит от функционального состояния собственно свертывающей, антикоагулянтной и фибринолитической систем крови. Поскольку при критическом состоянии меняется функциональное состояние всех перечисленных систем, характер свертывания крови не может не измениться.

Чтобы разобраться в невероятном многообразии факторов, которым приписывают участие в свертывании крови, необходи­мо заранее договориться о некоторых принципиальных положениях:

1. Существуют специальные системы, поддерживающие жид­кое состояние крови, пока не возникнет нужда в местном образовании тромба, необходимого для остановки кровотечения, из поврежденного сосуда. При нормальном течении процесса кровь в остальной части системы кровообращения остается жидкой, а образовавшийся для гемостаза тромб не растворяется фибринолитической системой.

При аномальных условиях возможны три варианта отклоне­ний: а) тромб не образуется и кровотечение не останавливается, б) тромбы образуются везде — и там, где они нужны для гемостаза, и в неповрежденных сосудах, где они вызывают ишемию тканей; в) образовавшийся тромб растворяется и кровотечение возобновляется.

2. Чтобы образовался тромб, необходимо воздействие трех участников этого процесса: сосудистой стенки, форменных эле­ментов крови и плазмы. Каждый участник тромбообразования несет в себе следующие группы веществ: факторы свертывания и фибринолиза, активаторы того и другого процесса, ингибито­ры того и другого процесса, ко- и профакторы того и другого процесса, активаторы и ингибиторы ко- и профакторов обоих процессов.

Поскольку эта книга — руководство по клинической физио­логии, в дальнейших рассуждениях мы будем употреблять наз­вания лишь минимального количества факторов, необходимых для решения клинических проблем или обоснования физиологи­ческих механизмов.

3. Внутри сосудов идет непрерывный процесс образования и растворения фибрина, необходимого для выстилки изнутри всего сосудистого русла, камер сердца, клапанов, нитей и т. д., хотя есть сомнения в том, что такой процесс идет непрерывно. Местный гемостаз при повреждении сосуда —близкий, но не идентичный процесс: это не просто образование фибрина, а вяз­кий метаморфоз тромбоцитов, их склеивание с возникновением пластинчатой тромбоцитарной «пробки». Затем на ее основе образуется фибринный сгусток, в котором останавливаются клеточные элементы крови, возникают молекулярная перестройка и ретракция тромба, плотно соединяющегося с сосудистой стен­кой в месте ее повреждения. Спазм поврежденного сосуда с выходом из сосудистой стенки биологически активных веществ— важный компонент местного гемостаза.

4. В свертывании крови большую роль играют электрокинетические явления. Установлено, что сосудистая стенка имеет электрический заряд. Интима по отношению к адвентиции за­ряжена отрицательно, и трансмуральный потенциал составляет около 10—15 мВ. Определенный электроотрицательный заряд несут тромбоциты и эритроциты. Все это препятствует склеива­нию тромбоцитов и эритроцитов между собой и с сосудистой стенкой.

Различные медиаторы (в частности, катехоламины, ацетилхолин), активные полипептиды (ангиотензин, брадикинин), кислые метаболиты, многие лекарственные вещества способны менять величину электрического потенциала сосудистой стенки, эритроцитов и тромбоцитов, способствуя или препятствуя их адгезии и агрегации. Вырабатываемый эндотелием сосудов простациклин (простагландин X) препятствует адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке.

Электровазограмма (измерение трансмурального потенциала сосудистой стенки) меняется при стимуляции симпатического ствола и блуждающего нерва, при введении адренергических и холинергических препаратов, антикоагулянтов и фибрино-литиков.

Самосохраняющая функция крови обеспечивается тремя системами: свертывающей (образующей фибрин-тромб), антикоагулянтной (препятствующей возникновению фибринных сгуст­ков и тромба) и фибринолитической (растворяющей уже образовавшиеся сгустки фибрина и тромб).

5. Известны два главных механизма свертывания крови, имеющие различное назначение (рис. 15): 1) сосудисто-тромбоцитарный гемостаз осуществляется главным образом в системе микроциркуляции и предназначен преимущественно для первич­ной остановки кровотечения из поврежденных сосудов; 2) коагуляционное тромбообразование — ферментативный трехфазный процесс, предназначенный в основном для образования внутрисосудистой фибринной выстилки, но участвующий и в остановке кровотечения, укрепляя тромбоцитарную пробку, причем оба процесса — сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (первичный) и ферментативная коагуляция происходят не последовательно, а фактически одновременно.

После предварительных замечаний можно перейти к рассмотрению трех упомянутых выше систем крови — свертывающей, антйкоагулянтной и фибринолитической.

Свертывающая система крови. Как уже отмечено, свертывающая система представлена двумя главными механизмами — сосудисто-тромбоцитарным и ферментативно-коагуляционным.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз начина­ется как гемостатическая реакция в месте повреждения сосу­дистой стенки. У раненой интимы с обнаженным коллагеном резко меняется электрический дзета-потенциал, в результате че­го к раневой поверхности прилипают заряженные тромбоциты (адгезия). Одновременно начинаются склеивание тромбоцитов между собой (агрегация) и стимуляция ими ферментативной коагуляции.

Исследования последних лет показали, как мало мы знали о функции тромбоцитов, низводя их роль до пассивного хранения тромбокиназы. В них имеются участвующие в свертывании крови фибриноген, антигемофильный глобулин, тромбопластин, многие активаторы и ингибиторы фибринолиза. Оказалось, что эти диски диаметром 2—4 мкм и толщиной 1 мкм снабжены митохондриями, гранулами, содержащими серотонин, адреналин, лизосомные ферменты, АДФ и другие вещества, вакуолями, канальцами, сократительным белком тромбостенином, позволяющим тромбоциту менять свою форму. Мно­гочисленные активные вещества адсорбированы на поверхности тромбоцитов, некоторые находятся внутри них и могут выходить на поверхность через микротубулы.

Рис. 15. Механизмы гемостаза. I — сосудисто-тромбоцитарный гемостаз; II — ферментативная коагуляция.

Функциональная взаимосвязь тромбоцитов и сосудистой стенки исключительно высока и не ограничивается сосудисто-тромбоцитарным гемостазом: около 15% тромбоцитов передают эндотелию свои биологически активные и питательные вещества, без чего возникают дефекты проницаемости сосудов. Помимо этого, тромбоциты участвуют в фагоцитозе инородных частиц, бактерий и вирусов, в реакции воспаления, отторжения инород­ных антигенных структур и во многих других не относящихся к гемостазу реакциях.

Адгезия тромбоцитов к обнаженному коллагену сосудистой стенки происходит за несколько секунд и сопровождается так называемой реакцией освобождения из тромбоцитов биологиче­ски активных веществ, которые способствуют следующей фазе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза — агрегации тромбоци­тов, заканчивающейся за несколько минут. Среди биологически активных веществ, освобождающихся из тромбоцитов, главным является АДФ, но к его действию присоединяется влияние серотонина, адреналина, тромбина и других факторов. Интересно, что тромбин, предназначенный, казалось бы, для ферментатив­ной коагуляции, стимулирует агрегацию тромбоцитов, т. е. биофизический гемостаз, причем в количествах, во много раз меньших, чем требуется для включения ферментативной коа­гуляции.

В реакциях освобождения и в агрегации тромбоцитов важ­ную и не до конца изученную роль играют система аденилциклаза — цАМФ — фосфодиэстераза; а также простагландины, среди которых есть активирующие агрегацию (ПГF₂, ПГЕ₂) и тормозящие ее (ПГЕ₁).

В процессе адгезии и агрегации тромбоциты изменяют дисковидную форму на шаровидную (это происходит еще до при­клеивания тромбоцита к коллагену), у них появляются псевдо­подии и образуется сеть, на которую оседают фибрин и фор­менные элементы, образуя тромб. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз — это преимущественно биофизический процесс, осно­ву которого составляют электрокинетические явления в стенке сосуда и действие биологически активных веществ, не относя­щихся к классическим факторам свертывания.

Что касается второго механизма свертывания крови — фер­ментативной коагуляции, то ее можно разделить на три фазы: 1) активацию тромбопластина, протеолитического фер­мента, содержащегося в неактивном, состоянии в форменных элементах крови и тканях; 2) превращение протромбина в тром­бин под действием тромбопластина. Протромбин — белок гло­булярной фракции, концентрация которого в плазме составляет 10—15%; 3) превращение фибриногена в фибрин под действием фермента тромбина. Фибриноген — белок глобулярной фракции, его концентрация в плазме 2—3,5 г/л (200—350 мг%). Как и протромбин, он синтезируется печенью, при функциональной недостаточности которой активность двух названных фаз фер­ментативного свертывания крови может быть снижена. Правда, в печени синтезируется только 75% фибриногена, и именно эта форма циркулирует в плазме. 25% фибриногена синтезируется мегакариоцитами костного мозга, и коагуляция этого фибриногена, адсорбированного на тромбоцитах, происходит медленнее, чем плазматического.

Образование фибрина-мономера — обратимый процесс. За­тем происходят полимеризация фибрина и стабилизация его в виде тромба фибринстабилизирующим ферментативным фак­тором.

Активаторы ферментативной коагуляции содержатся во всех форменных элементах крови, при разрешении которых (напри­мер, при гемолизе) ферментативная коагуляция усиливается. Однако особо следует подчеркнуть роль тромбоцитов не только как инициаторов сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, но и активаторов ферментативной коагуляции.

Рассмотренная схема трехэтапной ферментативной коагуля­ции упрощена сравнительно с уже сегодня известной нелиней­ной каскадно-комплексной многоступенчатой схемой свертыва­ния, в которой участвуют несколько десятков различных фак­торов.

Для рассмотрения клинической физиологии синдрома РВС нам, вероятно, достаточно и этой упрощенной схемы. Однако надо подчеркнуть два важных обстоятельства: 1) в свертывании крови активно участвуют калликреин-кининовая и комплемен­тарная системы, 2) в процессе свертывания образуются вещест­ва, являющиеся его ингибиторами, т. е. относящиеся уже к антикоагулянтой системе.

Антикоагулянтная система. Ее не надо путать с фибринолитической системой: антикоагулянтная препятствует образованию тромбов, тогда как фибринолитическая растворяет уже образо­вавшиеся тромбы.

Мы различаем в антикоагулянтной системе две группы фак­торов: постоянно существующие и образующиеся в процессе свертывания.

Постоянные антикоагулянты. Из постоянно сущест­вующих физиологических антикоагулянтов самым мощным яв­ляется антитромбин III — α₂-глобулин, концентрация которого в плазме около 2 г/л (200 мг%). Он активируется гепарином и обеспечивает не менее 3/4 антикоагулянтной активности плазмы. Есть и другие естественные антикоагулянты, например α₂-макроглобулин.

Активатор антитромбина III гепарин является мукополи-сахаридом, образующимся во всех органах и тканях. Наиболее активно синтез его происходит в легких и печени.

Будучи катализатором, почти не потребляемым в ходе реакции, гепа­рин делает медленную реакцию антитромбина III мгновенной. Главный (но не единственный) эффект активированного гепарином антитромбина III — блокада тромбина, превращающего фибриноген в фибрин. Установлено, что при низкой активности антитромбина III (патология печени, острые тромбо­зы, состояние после операции, применение оральных контрацептивов) тромбо-эмболические осложнения возникают чаще.

В меньшей степени гепарин тормозит другие звенья коагуляции. Он образует комплексы с фибриногеном, плазмином, адреналином, снижает адгезивность тромбоцитов, увеличивая их отрицательный заряд. Гепарин способствует дезагрегации эритроцитов и улучшает реологические свойства крови.

Физиологическая активность гепарина исключительно велика. Реагируя с положительно заряженными молекулами белка и NH₂-группами, где бы они ни находились, гепарин оказывает тормозящее влияние более чем на 20 ферментативных систем; свертывающую, антиген — антитело, гиалуронидаза — гиалуроновая кислота и др. Гепарин является антагонистом серотонина, гистамина, альдостерона. Он активирует липолиз, реагирует с токсинами, вирусами, антибиотиками. Вероятно, именно высокая физиологическая актив­ность сделала гепарин столь широко применяемым в реаниматологии сред­ством.

Образующиеся антикоагулянты. К антикоагулян­там, возникающим в ходе свертывания крови, относится преж­де всего сам сформировавшийся фибрин, который немедленно извлекает из плазмы весь непрореагировавший активный тром­бин, тормозя дальнейшее, уже ненужное свертывание крови по типу обратной связи. Такой же или несколько меньшей антикоагулянтной активностью обладают пептиды А и В, отщепив­шиеся от фибриногена, когда он под действием тромбина прев­ращается в фибрин.

Антикоагулянтные вещества образуются не только в ходе свертывания крови, но и в ходе фибринолиза—факт, который также потребуется для рассуждений о физиологических механизмах и интенсивной терапии синдрома РВС.

Поскольку мы отнесли к свертывающей системе механизм сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, видимо, факторы и ве­щества, тормозящие этот механизм, должны быть отнесены к антикоагулянтной системе. В большинстве своем это вещества, тормозящие реакцию освобождения из тромбоцитов биологиче­ски активных продуктов.

Естественными ингибиторами эффекта тромбоцитов явля­ются продукты расщепления фибрина в ходе фибринолиза, а также простагландин Е₁.

Среди тромбоцитарных ингибиторов медикаментозного характера сле­дует прежде всего назвать ацётилсалициловую кислоту, которая тормозит выход АДФ (основной фактор адгезии и агрегация тромбоцитов), воздейст­вуя на продукцию некоторых простагландинов и кининов, способствующих освобождению АДФ. В связи с этим свойством ацетилсалициловой кислоты ее с успехом, используют при лечении ишемии мозга и миокарда, гемолитических синдромов, для хранения консервированной крови. Ее добавляют во флаконы с кровью либо дают внутрь донорам перед взятием у них крови. Антитромбоцитарный эффект ацетилсалициловой кислоты сохраняется в течение нескольких дней после однократного приема.

Так же, хотя и менее выражение, действуют бутадиен, индометацин, дипиридамол и низкомолекулярный декстран реополиглюкин.

Поскольку это имеет значение для дальнейших рассуждений, мы объединяем факторы, стимулирующие первичную адгезию и агрегацию тромбоцитов, а затем реакцию освобожде­ния биологически активных веществ и вторичную агре­гацию.