Фторорганические соединения.

Синтез фторорганических соединений явился в середине ХХ в. необходи­мым элементом крупномасштабного производства пластмасс, хладаген­тов, пестицидов, красителей, смазочных материалов и т. д. Высокая токсичность некоторых представителей этого класса соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе и с военными целями. Фторорганические соединения значительно различаются по токсич­ности. По данным Б. Сондерса (1957), решающим фактором, определяю­щим их биологическую активность, является способность метаболизиро­вать в организме с образованием фторуксусной кислоты. Именно это соединение ответственно за инициацию токсического процесса при поступлении в организм токсичных аналогов. Согласно данным автора, в) яду производных фторкарбоновых кислот [F(CH₂)n COOR] ядовиты лишь соединения с нечетным числом метилеовых групп в молекуле. Чередование токсичности в пределах гомологического ряда объяснимо с позиций теории ß-окисления жирных кислот в организме, согласно которой последние ступенчато расщепляются, последовательно отделяя от исход­ной структуры молекулы уксусной кислоты. Если число метиленовых групп в молекуле исходного агента (п) - четное, то в результате такого расщепления последним метаболитом окажется относительно малоток­сичная 3-фторпропионовая кислота (LD₅o для мышей при внутрибрю­шинном способе введения - 60 мг/кг), если n - нечетное - фторуксусная.

Помимо фторкарбоновых кислот высокой токсичностью обладают некоторые производные эфиров фторкарбоновых кислот - [F(CH₂)n COOR] и фторированных спиртов - F(CH₂)n COH. Эти вещества также метабо­лизируют (гидролизуются, окисляются) с образованием фторуксусной кислоты. Метиловый эфир фторуксусной кислоты и 2-фторэтанол в сере­дине ХХ в. рассматривались как возможные ОВ (3. Франке, 1973), однако в качестве таковых не производились. Понятно, что наиболее токсичным представителем группы является сама фторуксусная кислота.

Фторуксусная кислота

Фторуксусная кислота, по мнению специалистов, почти идеально соот­ветствует требованиям, предъявляемым к диверсионным ядам. Она силь­но ядовита, устойчива в водных растворах, органолептически не обнару­живается, затруднено ее химико-аналитическое определение, действие проявляется после скрытого периода. Вещество впервые синтезировано Свартсом в 1900 г. Позже кислота была выделена из листьев южноафриканских растений Dichapeta/uт су­тosuт, D. veпeatuт и др. Несколько листьев этих растений достаточно дляприготовления снадобья, способного умертвить лошадь. Физико-химические свойства. Токсичность фторуксусная кислота - кристаллическое вещество, хорошо раство­римое в воде. Стойкое при кипячении. Токсичность ее неодинакова для разных видов живых существ. Летальная доза для мышей составляет око­ло 0,6 мг/кг, для овец - 0,7 мг/кг, для лошадей - 1,0 мг/кг, собак - 0,1мг/кг. Средняя смертельная доза для человека определяется, как 2-5 мг на килограмм массы тела.

Токсикокинетика

Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быст­ро распределяется в организме. Проницаемость через гематоэнцефаличе­ский барьер умеренная. Вещество медленно метаболизирует в организме. Метаболиты выделяются с мочой и через легкие.

Проявления интоксикации у грызунов интоксикация протекает очень бурно. Уже через несколь­ко минут после введения смертельной дозы развиваются судороги и через минуту - полторы после их начала у отдельных особей регистрируют смерть. Если смертельный исход не наступает, нормализацию состояния отмечают уже через 20 мин после прекращения судорог. У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5-6 ч. Такое отсроченное начало отравления можно связать с прохождением во времени этапов метаболизма ксенобиотика в цикле Кребса и постепенным истощением субстратов биологического окисления, которые в норме присутствуют в клетке в некотором избытке. Появляются тошнота, боли в животе, оглушенность, спутанность созна­ния, чувство страха, выраженная одышка. Затем пострадавший теряет со­знание, появляются приступы клоникотонических судорог. Смерть на­ступает от остановки дыхания и нарушения сердечной деятельности, сопровождающейся фибрилляцией желудочков. Если на высоте интокси­кации пострадавший не погибает, формируется затяжная кома, в которой пострадавший может оставаться до 6 сут.

Механизм токсического действия

Еще в 1947 г. Бартлет и Баррон, а позже Лиебиг и Питерс показали способность фторуксусноЙ кислоты блокировать в организме окисление ацетата. В настоящее время полагают, что в основе механизма токсичес­кого действия вещества лежит его способность в форме FAuKoA прони­кать в митохондрии и вступать в метаболические превращения в цикле Кребса. Установлено, что продукт превращения фторацетата - фторцитрат ковалентно связывается с ферментом транслоказой внутренней мембраны митохондрий, участвующим в процессе переноса цитрата че­рез митохондриальную мембрану, и нарушает этот процесс. Кофактором транслоказы является глутатион, который также связывается с фторцит­ратом. Известно, что синтез АцКоА и его утилизация идет только при условии трансмембранного тока из митохондрий uитрата, поэтому бло­када транслоказы угнетает превращение ацетата в цикле Кребса. кроме того, блок цикла трикарбоновых кислот развивается на этапе превраще­ния цитрата в цис-аконитат в результате конкурентного обратимого ин­гибирования образующимся фторцитратом фермента аконитатгидратазы. Поскольку in vivo вводимый в избытке цитрат существенно не облегчает течение интоксикации, этот механизм нарушения митохондриальныx процессов не считают основным. В результате такого комплексного дей­ствия фторуксусной кислоты повреждаются митохондриальные процессы, лежащие в основе образования субстратов аэробной фазы дыхания, ­нарушается синтез макроэргов.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

применение средств защиты органов дыхания в очагах пораже­ния летучими соединениями (фторэтанолом, эфирами фторук­сусной кислоты и т. д.).

Специальные лечебные мероприятия:. применение средств патогенетической и симптоматической те­рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно­сти, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачеб­ной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;. подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты оказание неотложной помощи пострадавшим осуществляется в соответ­ствии с общими принципами (см. 6.4. «Основные принципы оказания пер­вой, доврачебной и первой врачебной помощи при острых отравлениях»). В эксперименте на лабораторных животных показано, что при раннем введении ацетата натрия (2-3 г/кг) наблюдается снижение тяжести ин­токсикации, вызванной фторуксусной кислотой. При одновременном введении этанола (5% раствор на 5% глюкозе: из расчета - 1 мл 960 спиртана 1 кг массы) защитная эффективность препарата увеличивается более чем в два раза. Показано также, что известными антидотными свойства­ми обладают вещества, содержащие SН-группы, в частности ацетилци­стеин. Данные об использовании препаратов в условиях клиники отсутствуют.

Ингибиторы цепи дыхательных ферментов

Процесс биологического окисления состоит в отщеплении с помощью соответствующих энзимов (дегидрогеназ) от изоцитрата, а-кетоглюта­рата, сукцината, малата, синтезируемых в цикле трикарбоновых кислот, атомов водорода (Н) и переносе их в форме протонов (Н+) и электронов (е-) по цепи дыхательных ферментов на кислород. Дыхательная цепь ­это последовательность связанных друг с другом окислительно-восстановительных пар молекул-переносчиков протонов, электрохимический потенциал которых постепенно понижается. При таком «Постепенном» окислении организму удается обеспечить очень высокий КПД утилизации химической энергии, запасенной в окисляющихся субстратах (в форме АТФ утилизируется около 42% энергии; около 58% рассеивается в форме тепла). Естественно, процесс должен идти непрерывно; «выход из строя» любого из звеньев мгновенно приводит к вocстановлению всей цепи дыхательных ферментов «выше» выведенного из строя звена. При этом транспорт е- и Н+ по цепи переносчиков прекращается - нарушается процесс синтеза макроэргов. Токсичность различных веществ рассматриваемой группы определяется их сродством к дыхательным ферментам, особенностями токсикокинетики. Наиболее токсичный агент из известных веществ общеядовитого действия - синильная кислота. Это вещество обладает и максимальным быстродействием. Аналогично синильной кислоте действуют на организм многочисленные ее производные, а также сульфиды (сероводо­род - Н₂S) и азиды (азид натрия - NаNз).