Лечение

При ОЛ терапию делят на периоды: индукция ремиссии, консолидация, поддерживающее лечение с периодическими курсами активной терапии (в частности, профилактика поражений ЦНС). Существует несколько программ терапии, изложить которые в учебнике нет возможности, о которых следует читать в дополнительной литературе. В качестве примера приводим прото­кол МБ-91 (Москва — Берлин 91), используемый в НИИ детской гематоло­гии МЗ РФ для лечения детей с ОЛЛ [Мягкова С. В. и соавт., 1997]. Програм­ма ОЛЛ-МБ-91 предусматривает распределение пациентов на две группы — стандартного риска (лейкоцитоз при поступлении менее 50 000 в мкл; воз­раст более 1 года; отсутствие инициального поражения ЦНС; отсутствие пре-Т/Т-иммунологического подварианта и/или увеличения средостения)<и груп­па высокого риска (все остальные дети).

Индукция ремиссии — предварительная фаза лечения дексаметазоном в дозе 6 мг/м² в течение 1 нед, затем индукция ремиссии для пациента стандар­тного риска в виде ежедневного приема дексаметазона в той же дозе, ежене­дельных введений винкристина в дозе 1,5 мг/м², одного инициального введе­ния рубомицина в дозе 45 мг/м²,2 внутримышечных введения L-аспарагиназы в дозе 10 000 ЕД/м²1 раз в неделю на 5-й и 6-й неделе индукции и еженедель­ных эндолюмбальных введений метотрексата, цитозин-арабинозида и декса­метазона. Больные группы риска получали одно дополнительное введение ру­бомицина на 22-е сутки индукции.

Консолидация для пациентов стандартного риска состояла из еженедель­ного введения L-аспарагиназы в дозе 10 000 ЕД/м² внутримышечно парал­лельно с ежедневным приемом внутрь 6-меркаптопурина в дозе 50 мг/м² и еженедельным внутримышечным введением метотрексата в дозе 30 мг/м², которые прерывались реиндукционными курсами винкристина + дексамета­зона. У этих пациентов облучение не использовалось совсем. Пациенты груп­пы риска получали дополнительно 5 введений рубомицина в дозе 30 мг/м² и краниальное облучение в дозе 18 Гр.

Поддерживающая терапия состояла из ежедневного перорального приема 6-меркаптопурина (50 мг/м²), еженедельного внутримышечного введения метотрексата (30 мг/м²), которые прерывались каждые 6 нед курсами реин-дукции винкристина + дексаметазона с эндолюмбальным введением препа­ратов. Больные группы риска не получали эндолюмбально метатрексат из-за предшествующего облучения черепа. Интратекальные введения препаратов продолжались до 61 нед терапии (до конца 1 года); общая продолжительность терапии составила 2 года.

ОнЛЛ. Программа лечения, предложенная проф. Г. А. Шеллонгом в ОМЛ-БФМ-87, включает:

Индукция ремиссии — цитозар (цитозин-арабинозид) внутривенно в тече­ние 48 ч, в дозе 100 мг/м² в сутки, с утра 1-го дня до утра 3-го дня и далее 12-кратное введение цитозара в дозе 100 мг/м² в течение 30 мин, с утра 3-го дня до вечера 8-го дня; даунорубомицин внутривенно в течение 30 мин, в дозе 30 мг/м² каждые 12 часов, дни 3-5-й; вепезид внутривенно в течение 1 часа утром в дозе 150 мг/м², дни 6-8-й; эндолюмбально цитозар в 1-й день (до 1 года — 20 мг; 1-2 года — 26 мг; 2-3 года — 34 мг; старше 3 лет — 40 мг). На 15-й день выполняют стернальную пункцию и при резком угнетении гемопоэза (бластов менее 5%) лечение прекращают до восстановления гемопоэза.

Консолидация — преднизолон внутрь ежедневно в дозе 40 мг/м² с 1-го по 28-й день с последующей отменой в течение 9 дней; 6-тиогуанин внутрь 60 мг/м²,1-28-й дни; винкристин внутривенно струйно в дозе 1,5 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-22-й дни; адриамицин внутривенно в течение часа в дозе 30 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м² в 3-6-й, 10-13-й, 17-20-й, 24-27-й дни; цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках в 1-й, 15-й дни. Это I фаза консолидации и после короткого (несколько дней) перерыва начинается фаза II — 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м² внутрь ежедневно с 29-го по 43-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м² в дни 31-41-й; циклофосфан внутривенно капельно в течение 1 часа в дозе 200 мг/м² в дни 29-43-й; цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29-й и 43-й день. Интенсификация I и II включает 3-часовое введение цитозара в дозе 3 г/м² каждые 12 ч с утра 1-го дня до вечера 3-го дня; вепезид внутривенно в течение 1 часа 125 мг/м² в сутки, за час до введения цитозара в дни 2-5-й.

Поддерживающая терапия начинается после окончания блока интенсифи­кации II и включает: 6-тиогуанин — 40 мг/м² внутрь ежедневно, цитозар — 40 мг/м² подкожно каждые 4 нед в течение 4 дней подряд (при числе лейко­цитов более 2000 в мкл — 100% дозы, от 1000 до 2000 в мкл — 50% дозы, а при менее 1000 в мкл — не назначают). В этот период рассматривают вопрос о трансплантации костного мозга.

Промиелоцитарный миелоидный лейкоз в настоящее время может быть излечен назначением all-транс-ретиноевой кислоты, что способствует дозре­ванию бластных Клеток. Конечно, это возможно лишь после выведения боль­ного из кризиса ДВС-синдрома (переливания свежезамороженной плазмы и далее низкомолекулярного гепарина, лекаферез, плазмаферез, инфузионная терапия и др.). Это огромное достижение лейкозологии 90-х годов.

Осложнение цитостатической терапии можно разделить на специфичес­кие и неспецифические. Некоторые цитостатические препараты вызывают характерные осложнения: винкристин — нейротоксичность (невриты, пара­личи, атаксия, слепота), синдром неадекватной секреции антидиуретическо­го гормона, алопецию; рубомицин — кардиотоксичность (кардиомиопатия — тахикардия, трофические изменения ЭКГ, одышка, падение артериального давления); аспарагиназа — аллергические реакции вплоть до анафилактичес­кого шока, поражения печени (липидоз), поджелудочной железы, в том числе кетоацидоз; циклофосфан — геморрагический цистит, токсический гепатит, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Неспецифические осложнения цитостатической терапии могут быть ин­фекционные и неинфекционные. Неинфекционные осложнения объединя­ют термином цитостатическая болезнь. Важнейшими признаками ее явля­ются угнетение нормального кроветворения (тяжелые гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии), поражения желудочно-кишечного тракта (стоматит, вызванный как цитостатиком, так и грибами, вирусами, бактериями), цитотоксическая энтеропатия (с преобладанием явлений энтерита или коли­та), поражения печени (токсико-аллергический гепатит, гепатодистрофия), сердца (кардиомиопатия), легких (цитостатическая пневмопатия, пневмоци-стная пневмония), почек (интерстициальные поражения, обтурация каналь­цев мочевой кислотой), нервной системы (энцефалопатия, проявляющаяся в виде синдрома апатии, возможно также развитие отека мозга), повышенный риск развития злокачественных опухолей.

Для профилактики синдрома лизиса опухоли в момент начала интенсивной цитостатической терапии проводят жидкостную терапию (суточный объем водной нагрузки с учетом выпиваемой жидкости достигает полутора возраст­ных потребностей) в сочетании с аллопуринолом (суточная доза 10 мг/кг, разделенная на три приема внутрь) и назначением бикарбоната натрия, ибо мочевая кислота лучше растворяется в щелочной среде.

Отдаленными последствиями облучения черепа могут быть трудности в учебе, эндокринопатии, включая гипотиреоз, задержку роста, а облучения яичек — нефертильность, которая может потребовать в перспективе даже на­значения тестостерона.

Симптоматическая терапия, Гемотрансфузии применяют при агранулоцитозе, сочетающемся с тромбоцитопенией. В этих случаях кровь перелива­ют ежедневно. Оптимально подбирать донора по антигенной системе HLA.

Детям с анемией и НЬ менее 70 г/л переливают эритроцитную массу (при­близительно 4 мл на 1 кг массы тела). При глубокой тромбоцитопении (менее 10х10^э/л) и наличии геморрагического синдрома переливают тромбоцитную массу. Детям с промиелоцитарным лейкозом, учитывая их склонность к ДВС-синдрому, вместе с цитостатической терапией назначают переливания свеже­замороженной плазмы, гепарин (200 ЕД/кг в сутки, разделенные на 4 инъек­ции; по показаниям дозу увеличивают). Детям с глубокой гранулоцитопенией и наличием септических осложнений переливают лейкоцитную массу (вли­вают 10¹⁰ лейкоцитов). Донора подбирают по антигенам HLA. Опасность пе­реливания лейкоцитной массы (как и вообще цельной крови) — развитие ре­акции «трансплантат против хозяина». В связи с этим мешок с лейкоцитной массой перед введением ребенку рекомендуют облучать дозой 1500 рад.

Инфекционные осложнения типичны для больных ОЛ. Оптимально в стаци­онаре следует помещать детей в отдельные боксы или палаты при строжайшем соблюдении правил асептики и антисептики. Любое повышение температуры тела рассматривают как признак инфекции. Антибиотики до выделения возбу­дителя назначают исходя из установленного фактора широкого распростране­ния у больных условно-патогенной флоры. Профилактическое назначение си­стемных антибиотиков не рекомендуют.

Новые методы лечения больных ОЛ, прежде всего, касаются различных аспектов трансплантации костного мозга, что особенно важно для больных ОнЛЛ, у которых часто в процессе лечения возникает аплазия костного мозга. Трансплантируют аллогенный костный мозг с удаленными Т-лимфоцита­ми или очищенный аутологичный костный мозг. Аллогенный костный мозг, совместимый по основным HLA-антигенам, пересаживают сразу по достиже­нии первой ремиссии. Аутогенный костный мозг больного забирают сразу по достижении ремиссии, обрабатывают его моноклональными антителами с иммуноцитотоксинами (например, с рицином) и фармакологическими пре­паратами (например, гидропероксициклофосфамидом) и вводят больному.

Разрабатывают методы сочетания химиотерапии и трансплантаций костно­го мозга или стволовых кроветворных клеток с предварительным введением колониестимулирующих факторов — гранулоцитарного (Г-КСФ) или грануломакрофагального (ГМ-КСФ). ГМ-КСФ, введенный за два дня до начала хи­миотерапии и далее вводимый в момент ее проведения, способствует увеличе­нию числа и длительности ремиссий при ОЛЛ. Г-КСФ и ГМ-КСФ эффективны и при цитостатической болезни, агранулоцитозе. Самой сложной задачей при трансплантации костного мозга (ТКМ) остается поиск HLA-совместимого до­нора (наиболее рационален донор-сибс, то есть брат-сестра больного). В конце прошлого (XX) века было доказана целесообразность трансплантации вместо костного мозга стволовых кроветворных клеток (СКК). В среднем в костном мозге содержится 1 СКК на 10⁵ клеток. Из одной СКК образуется около 1000 клеток-предшественниц и 10⁶ зрелых клеток [Новик А. А. и Богданов А. Н., 2001]. Разработаны методы получения СКК из костного мозга и периферичес­кой крови. Наибольшее количество стволовых клеток в костном мозге нахо­дится у плода, а в периферической крови человека имеется при рождении. Ко­личество СКК, полученное из плацентарной крови при рождении — достаточно для трансплантации ребенку до 40 кг. Поэтому в настоящее время нередки слу­чаи запланированной беременности для помощи в источнике СКК для старше­го ребенка в семье, которому необходима ТКМ.

Согласно А. А. Новику и А. Н. Богданову (2001), ТКМ и ТСКК существен­но улучшает прогноз при лечении лейкозов, особенно ОМЛ и ХМЛ (табл.164). Согласно данным этих же авторов, в мире ежегодно производят около 50 000 ТКМ и ТСКК.

Разрабатываются и иммунологические методы лечения: введение -интер-ферона (эффективно лишь при волосато-клеточном ОЛ), интерлейкина-2, вакцинация BCG (по схеме!).

Диета больным острым лейкозом необходима высококалорийная с полу­торным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витами­низированная, богатая минеральными веществами (стол 10а). При назначе­нии глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Деонтологические аспекты очень важны при ведении ребенка, больного ОЛ, и

беседах с его родителями. При ребенке никогда не следует называть диагноз.

Учитывая психологическую и физическую травматичность современных схем лечения, важно подготовить ребенка и родителей к тем или иным процеду­рам. Родителям следует сообщить диагноз, как только он станет бесспорным, но одновременно вселять в них оптимизм, разъяснив возможности современ­ной терапии. Необходимо быть очень внимательным к родителям, их вопро­сам, просьбам. Режим больного определяется его состоянием и гематологи­ческими данными.